本文選題：肝纖維化 + 人肝微粒體��； 參考：《鄭州大學(xué)》2017年碩士論文

【摘要】：肝纖維化(Liver fibrosis,LF)是慢性肝病發(fā)展過程中常見的一種病理狀態(tài),其發(fā)生與外在因素(長期接觸致癌劑黃曲霉素、肝炎病毒的持續(xù)感染、長期酒精攝取)以及內(nèi)在代謝疾病(糖尿病、肥胖)等相關(guān)。疾病早期,機(jī)體表現(xiàn)出對內(nèi)外刺激的一種炎性損傷修復(fù)反應(yīng),也就是肝硬化的早期,此過程是可逆的。當(dāng)刺激長期持續(xù)性進(jìn)行,肝纖維化程度不斷進(jìn)展形成肝硬化(Hepacullar cirosis)、最后惡化成肝癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)。肝臟是人體內(nèi)最大的代謝器官,疾病狀態(tài)下其代謝功能發(fā)生改變。研究肝臟疾病狀態(tài)下CYP酶代謝活性改變的目的是為臨床調(diào)整給藥劑量,給出合理的個性化用藥意見,從而緩解疾病的發(fā)生發(fā)展。前期我們在人肝體外代謝發(fā)現(xiàn),肝細(xì)胞肝癌患者的CYP酶活性與正常人相比發(fā)生改變,CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C19、CYP3A4/5的活性降低,而CYP2E1的活性升高。但是,不同疾病狀態(tài)下,CYP酶活性的改變是不同的。目前的研究側(cè)重于直接在肝癌癌組織或者肝硬化組織上進(jìn)行,忽略了從肝纖維化到肝硬化最終到肝癌這一種重要過程。因此,在肝纖維化狀態(tài)下研究肝臟CYP酶活性的改變對肝癌發(fā)生發(fā)展的研究具有重要意義。此外,我們通常以每毫克微粒體蛋白的酶活性來表示CYP酶探針?biāo)幬矬w外代謝的活性,但是所測得的酶活性結(jié)果與一些文獻(xiàn)報(bào)道的多數(shù)CYP酶在肝病晚期酶活性降低不甚相符,此原因可能是由于我們忽略了我們所取肝臟組織本身的差別,體外研究的目的是為了推測體內(nèi)的真實(shí)情況,因此,有必要在肝臟水平建立一種酶活性的表示方法,作為對實(shí)際狀態(tài)下肝臟的真實(shí)反映。由于肝臟的實(shí)際大小重量我們難以獲得,只能以一些報(bào)道中的人體體重等相關(guān)生理數(shù)據(jù)來推測,即通過測定的每克肝臟中微粒體含量(Microsomal protein per gram of liver,MPPGL),推算得出相應(yīng)肝臟水平酶活性。本課題以78例正常人肝臟組織和53例肝癌病人的肝纖維化組織為研究對象,共測定組織中10種主要的CYP酶(CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8C、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1以及CYP3A4/5)對其探針?biāo)幬锏脑谖⒘ｓw水平的代謝活性;測定了肝臟中微粒體蛋白濃度以及每克肝臟中微粒體蛋白的含量(MPPGL);并推算出在肝臟水平10種CYP酶的代謝活性;分析了肝纖維化不同程度以及人口學(xué)因素對CYP酶活性的影響。通過本課題研究,以期發(fā)現(xiàn)肝癌發(fā)展進(jìn)程中的纖維化階段CYP酶代謝活性的個體差異及其影響因素,為日后指導(dǎo)臨床調(diào)整給藥劑量、合理用藥提供理論基礎(chǔ)。方法1肝臟標(biāo)本的收集本研究所收集的正常人肝臟標(biāo)本為常規(guī)手術(shù)切除的非腫瘤肝臟組織,主要為肝血管瘤、膽結(jié)石和膽囊病變的病人,其肝功能均正常,沒有HBV或者HCV的感染,經(jīng)過組織病理學(xué)證實(shí)為正常的肝臟標(biāo)本。所收集的肝纖維化標(biāo)本取自正規(guī)手術(shù)切除的腫瘤外的癌旁組織,伴有HBV或者HCV感染,該組織均經(jīng)過組織病理學(xué)證實(shí)具有纖維化病變。該組組織標(biāo)本經(jīng)過處理根據(jù)Scheuer分級標(biāo)準(zhǔn),按照纖維化程度分為四期即S0-S3期。所有標(biāo)本手術(shù)切除后,經(jīng)一些列標(biāo)準(zhǔn)方法處理,于60分鐘以內(nèi)處理后于液氮中保存?zhèn)溆谩?肝微粒體的制備及MPPGL的測定采用差速離心法制備人肝微粒體,并且用Bradford法測定肝微粒體蛋白濃度。每克肝臟微粒體蛋白含量(MPPGL)采用肝微粒體蛋白濃度×體積/肝標(biāo)本凈重/肝臟回收率計(jì)算得到。3微粒體水平10種CYP酶對探針底物代謝活性的測定10種CYP酶探針底物分別為:CYP1A2探針底物為非那西丁,CYP2A6探針底物為香豆素,CYP2B6探針底物為安非他酮,CYP2C8探針底物為紫杉醇,CYP2C9探針底物為甲苯磺丁脲,CYP2C19探針底物為奧美拉唑,CYP2D6探針底物為右美沙芬,CYP2E1探針底物為氯唑沙宗,CYP3A4/5探針底物為咪達(dá)唑侖;所有代謝產(chǎn)物均采用高效液相色譜(High-performance liquid chromatography,HPLC)聯(lián)合紫外(UV)或者熒光(FLD)檢測法;反應(yīng)速度用底物的生物轉(zhuǎn)化程度(TR)表示;Graph Pad Prism 5.0軟件計(jì)算K_m和V_(max),清除率CLM為V_(max)與K_m的比值。所建立的方法經(jīng)驗(yàn)證均有良好的線性關(guān)系,并且符合生物樣本測定的要求。4肝臟水平10種CYP酶對探針底物代謝活性的推算肝臟水平的清除率(CLL)采用微粒體水平的清除率(CLM)×MPPGL計(jì)算得出;肝臟水平的最大反應(yīng)速率(V_(max) L)采用微粒體水平的最大反應(yīng)速率(V_(max) M)×MPPGL計(jì)算得出。5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件對各項(xiàng)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,Graph Pad Prism 5.0軟件計(jì)算酶動力學(xué)參數(shù),酶活性數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn),對非正態(tài)性的數(shù)據(jù),采用非參數(shù)檢驗(yàn)分析,檢驗(yàn)水準(zhǔn)α為0.05。結(jié)果1肝臟標(biāo)本正常組織中男性27例,女性51例,年齡45歲的共51例,≤45歲的共27例,吸煙者15例,不吸煙者63例,飲酒者14例,不飲酒者64例。肝纖維化組中男性45例,女性8例,年齡45歲的共42例,≤45歲的共11例,吸煙者27例,不吸煙者26例,飲酒者17例,不飲酒者36例。用藥史為均未使用CYP酶的抑制或者誘導(dǎo)劑。肝纖維化組織的分級中其中S0=3例,S1=5例,S2=19例,S3=26例。2每克肝臟的微粒體蛋白含量(MPPGL)正常人肝組共78例,其MPPGL的中位數(shù)為34.0 mg·g-1,范圍為9.9~128mg·g-1,95%置信區(qū)間為14.2~116.8 mg·g-1。肝纖維化組共53例,其MPPGL的中位數(shù)為28.6 mg·g-1,范圍為7.6~93.6 mg·g-1,95%的置信區(qū)間為9.4~82.2 mg·g-1。在正常人肝中MPPGL相差約13倍,在肝纖維化組中MPPGL相差約12.3倍。肝纖維化組中的MPPGL顯著性低于正常肝臟組織(P0.01)。3 10種CYP酶的代謝活性3.1肝微粒體水平酶的代謝活性肝微粒體水平的酶活性用CYP酶對探針?biāo)幬锏那宄蕘泶?以每毫克肝微粒體蛋白為單位。在正常肝臟組中,CYP酶活性表現(xiàn)出巨大差異。CLM在CYP2C19和2A6表現(xiàn)出最大差異,差異倍數(shù)分比為166倍和454倍,其余依次為CYP3A4/5CYP2C8CYP2B6CYP2D6CYP1A2CYP2E1CYP2C9,依次倍數(shù)為73、46、40、33、21、12、5。在肝纖維化組中,CYP酶活性也表現(xiàn)出巨大差異。CLM在CYP2A6和1A2表現(xiàn)出最大差異,差異倍數(shù)分比為284倍和143倍,其余依次為CYP2D6CYP2C8CYP2B6CYP2C9CYP2C19CYP3A4/5CYP2E1,依次倍數(shù)為109、100、56、48、20、6、4。在微粒體水平,與正常對照組相比,肝纖維化組CLM降低的有CYP1A2、CYP2C8;不變的有CYP2A6、CYP2B6、CYP2C19;升高的有CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4/5、CYP2E1。與正常對照組相比,肝纖維化組V_(max)降低的有CYP1A2、CYP2C8;不變的有CYP2C19;升高的有CYP2A6、CYP2B6、CYP2C9、CYP2E1、CYP3A4/5、CYP2D6。3.2肝組織水平酶的代謝活性肝組織水平的酶活性用CYP酶對探針?biāo)幬锏那宄蕘泶?是根據(jù)肝組織的MPPGL含量,由微粒體水平酶活性計(jì)算得出,其以每克肝臟為單位。在正常肝臟組織中,CYP酶活性表現(xiàn)出巨大差異。CLL在CYP2B6和CYP2C19表現(xiàn)出最大差異,差異倍數(shù)分比為740倍和110倍,其余依次為CYP3A4/5CYP2C8CYP1A2CYP2A6=CYP2C8CYP2C9=CYP2E1,依次倍數(shù)為90、66、51、29、29、24、24。在肝纖維化組,CYP酶活性也表現(xiàn)出巨大差異。CLL在CYP2A6和1A2表現(xiàn)出最大差異,差異倍數(shù)分別為2546倍和266倍,其余依次為CYP2D6CYP2C8CYP2B6CYP2C9CYP2C19CYP2E1CYP3A4/5,依次倍數(shù)為241.5、137、74、49、29、20、14。與正常對照組相比,肝纖維化組組在肝臟水平CLL降低的有CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C19;不變的CYP2A6、CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4/5;升高的有CYP2E1。與正常對照組相比,肝纖維化組V_(max)降低的有CYP1A2、CYP2C8;不變的有CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4/5;升高的有CYP2E1。4微粒體水平和肝臟水平酶動力學(xué)參數(shù)的相關(guān)性4.1 10種CYP酶兩種水平的V_(max)的相關(guān)性4.1.1正常肝臟組10種酶兩種水平的V_(max)的相關(guān)性采用Spearman檢驗(yàn)對正常肝臟中10種CYP酶在兩種水平的V_(max)進(jìn)行相關(guān)性分析,CYP3A4/5的相關(guān)性最高為R=0.684,CYP2C9的相關(guān)性最低為R=0.330。CYP1A2的相關(guān)性為R=0.667,CYP2A6相關(guān)性為R=0.652,CYP2B6相關(guān)性為R=0.532,CYP2C8相關(guān)性為R=0.530,CYP2C9相關(guān)性為R=0.330,CYP2C19相關(guān)性為R=0.588,CYP2D6相關(guān)性為R=0.562,CYP2E1相關(guān)性為R=0.608,CYP3A4/5相關(guān)性為R=0.684。10種酶的V_(max)兩種水平的相關(guān)性為P0.01。4.1.2肝纖維化組10種酶兩種水平的V_(max)的相關(guān)性采用Spearman檢驗(yàn)對纖維化組10種CYP酶在兩種水平的V_(max)進(jìn)行相關(guān)性分析,相關(guān)性最高的為CYP3A4/5其相關(guān)性R=0.781,相關(guān)性最低的為CYP1A2其相關(guān)性為R=0.528。其余的幾種酶的相關(guān)性分別為CYP2A6相關(guān)性R=0.681,CYP2B6相關(guān)性R=0.711,CYP2C8相關(guān)性R=0.589,CYP2C9相關(guān)性R=0.565,CYP2C19相關(guān)性R=0.585,CYP2D6相關(guān)性R=0.671,CYP2E1相關(guān)性R=0.581。10種酶兩種水平的V_(max)均具有一定的相關(guān)性,P0.01。4.2 10種CYP酶在兩種水平的CL的相關(guān)性4.2.1正常肝臟組10種酶兩種水平的CL的相關(guān)性采用Spearman檢驗(yàn)對正常組10種CYP酶在兩種水平的CL進(jìn)行相關(guān)性分析,CYP1A2的相關(guān)性為R=0.554,CYP2A6相關(guān)性為R=0.565,CYP2B6相關(guān)性為R=0.642,CYP2C8相關(guān)性為R=0.579,CYP2C9相關(guān)性為R=0.564,CYP2C19相關(guān)性為R=0.574,CYP2D6相關(guān)性為R=0.708,CYP2E1相關(guān)性為R=0.482,CYP3A4/5相關(guān)性為R=0.553。10種酶兩種水平的清除率的相關(guān)性為P0.01。4.2.2肝纖維化組10種酶兩種水平的CL的相關(guān)性采用Spearman檢驗(yàn)對纖維化組10種CYP酶在兩種水平的CL進(jìn)行相關(guān)性分析,CYP1A2的相關(guān)性為R=0.122,CYP2A6相關(guān)性為R=0.138,CYP2B6相關(guān)性為R=0.073,CYP2C8相關(guān)性為R=0.103,CYP2C9相關(guān)性為R=0.138,CYP2C19相關(guān)性為R=0.046,CYP2D6相關(guān)性為R=0.087,CYP2E1相關(guān)性為R=0.073,CYP3A4/5相關(guān)性為R=0.121。10種CYP酶清除率在兩種水平上均無相關(guān)性。5肝臟纖維化程度對酶活性的影響在微粒體水平,CYP1A2的K_m和V_(max)在S1,S2和S3組都高于正常組,且P0.01;而CLM三組都低于正常組,S1組P0.05,S2和S3與正常組相比P0.01。CYP2A6的V_(max)在S2和S3組均明顯高于正常組,P0.05;K_m在S2和S3組同樣明顯高于正常組,P0.05;CLM在正常組和肝纖維化組沒有顯著差異。CYP2B6的V_(max)在S1和S3組明顯高于正常組,P0.01;K_m在S3組明顯高于正常組,P0.01;CLM在正常組和肝纖維化組沒有影響。CYP2C8在的V_(max)在肝纖維化組明顯的低于正常組,K_m明顯的高于正常組,CLM明顯的低于正常組,且P0.01。CYP2C9的V_(max)、K_m和CLM在正常組和纖維化組沒有明顯的差異。CYP2C19的V_(max)和CLM在S3組明顯的低于正常組,P0.01;而K_m在兩組之間沒有變化。CYP2D6的S3組的CLM明顯高于正常組,P0.05;V_(max)和K_m在正常組和纖維化組之間沒有差異。CYP2E1的V_(max)、K_m和CLM在S1、S2和S3組都明顯的高于正常組,P0.01。CYP3A4/5的V_(max)、K_m在S1、S2和S3組都明顯的高于正常組,P0.01;CLM沒有差異。6人口學(xué)因素對酶活性的影響在正常組織中,微粒體水平CYP1A2的V_(max)和CLM在男性中明顯高于女性P0.05;CYP1A2吸煙者V_(max)明顯高于不吸煙者,P0.05;CYP2C9的V_(max)吸煙者明顯的高于不吸煙者,P0.05;CYP2D6吸煙者清除率明顯高于不吸煙者,P0.01;CYP2C9飲酒者V_(max)和CLM都明顯的高于不飲酒者P0.01;微粒體水平年齡對微粒體水平的酶動力學(xué)參數(shù)沒有顯著影響。肝臟水平CYP1A2的V_(max)在男性中明顯的高于女性,P0.05。在肝纖維化組,微粒體水平CYP2A6的K_m飲酒者明顯低于不飲酒者,P0.05;CYP2B6的CLM男性明顯高于女性,P0.05;年齡和吸煙在微粒體水平對酶動力學(xué)沒有影響。在肝臟水平CYP2B6的CLM男性中明顯的高于女性,P0.05。結(jié)論1.人肝MPPGL含量存在較大個體差異,正常人肝臟MPPGL差異約13倍,纖維化組織MPPGL差異約12.3倍,纖維化組織與正常組相比,MPPGL顯著降低(P0.01);2.肝癌病人的肝纖維化組織CYP酶代謝活性發(fā)生改變,且存在較大的個體差異;與正常組織相比,不同酶活性改變不同;3.微粒體和肝臟兩種水平表示的CYP酶活性有所不同,肝臟水平CYP酶活性變化更顯著,其更優(yōu)于微粒體水平;4.肝纖維化程度對不同代謝酶的影響不同;5.人口學(xué)因素對酶活性的影響不大。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R969

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相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 張麗君;水飛薊素聯(lián)合吡喹酮治療小鼠血吸蟲病肝纖維化的實(shí)驗(yàn)研究[D];湖北科技學(xué)院;2015年

2 張美;肝纖維化無創(chuàng)模型對聚乙二醇干擾素α治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎療效的預(yù)測價值[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

3 樓印fE;慢性乙型肝炎肝纖維化無創(chuàng)模型比較研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

4 高永振;基于超聲射頻時間序列的早期肝纖維化檢測及程度識別研究[D];華南理工大學(xué);2015年

5 李旭;γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）與乙肝表面抗原定量比值對慢性乙型肝炎病毒感染患者纖維化的評價[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

6 陳小霞;EZH2在肝纖維化中的作用及其部分機(jī)制研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

7 謝力駿;2型糖尿病對NAFLD患者肝纖維化進(jìn)展相關(guān)性研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2015年

8 曾祥華;慢性乙型肝炎肝纖維化的無創(chuàng)診斷與機(jī)制研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

9 馮文強(qiáng);SIRT1在小鼠肝纖維化中的作用及其相關(guān)分子的組學(xué)研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2015年

10 張靜雯;間充質(zhì)干細(xì)胞通過調(diào)控枯否細(xì)胞M1型和M2型改善肝纖維化的實(shí)驗(yàn)研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2015年

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本文編號：1892310