本文選題：二甲雙胍 + 腸溶制劑�。� 參考：《河北醫(yī)科大學(xué)》2016年碩士論文

【摘要】：固體制劑的生物等效性和體外溶出試驗(yàn)是評(píng)價(jià)制劑質(zhì)量一致性的兩個(gè)基本方法。如果藥物的體外溶出和體內(nèi)吸收之間能建立好的相關(guān)性,則可通過體外溶出數(shù)據(jù)預(yù)測藥物的體內(nèi)吸收,不僅能夠降低制劑的生物不等效風(fēng)險(xiǎn),而且能節(jié)約資源,并大幅提高藥品研發(fā)效率。本研究以鹽酸二甲雙胍為模型藥物,進(jìn)行了不同釋放速率的鹽酸二甲雙胍口服制劑的體外溶出及其在比格犬體內(nèi)的相對(duì)生物利用度研究。目的:采用體外溶出方法和比格犬體內(nèi)試驗(yàn)評(píng)價(jià)市售鹽酸二甲雙胍口服制劑的質(zhì)量,比較不同劑型間的相對(duì)生物利用度。對(duì)生物不等效風(fēng)險(xiǎn)較高的腸溶制劑進(jìn)行餐前和餐后生物等效性研究,為臨床合理用藥提供參考,同時(shí)尋找可以區(qū)分腸溶制劑內(nèi)在質(zhì)量的體外溶出方法。方法:1采用轉(zhuǎn)籃法,測定具有不同釋放速率特征的市售鹽酸二甲雙胍制劑在不同溶出介質(zhì)中的溶出曲線;選取其中4種制劑(速釋片A、腸溶膠囊B、印度產(chǎn)緩釋片C和國產(chǎn)緩釋片D),根據(jù)簡化四交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì),分別給12只健康比格犬喂服各制劑500 mg,洗脫期為7 d,用HPLC-UV法測定二甲雙胍的血藥濃度,采用非房室模型法計(jì)算各制劑的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),并進(jìn)行相對(duì)生物利用度評(píng)價(jià)。2采用轉(zhuǎn)籃法測定7種鹽酸二甲雙胍腸溶制劑在4種不同pH值溶液中的溶出曲線。選擇其中體外溶出特征差異顯著的3種制劑,采用三制劑三周期交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì),分別于空腹和餐后給6只比格犬喂服鹽酸二甲雙胍腸溶制劑各500 mg,考察其體內(nèi)生物等效性,并觀察食物對(duì)制劑吸收的影響。結(jié)果:1不同釋放速率的鹽酸二甲雙胍制劑的體外溶出結(jié)果所考察的鹽酸二甲雙胍速釋片、腸溶膠囊和緩釋劑型的體外溶出結(jié)果均滿足各制劑項(xiàng)下的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),其中3種鹽酸二甲雙胍緩釋制劑溶出曲線的相似因子f2均大于50。2不同釋放速率鹽酸二甲雙胍口服制劑在比格犬體內(nèi)的相對(duì)生物利用度結(jié)果所考察的速釋片(a)、腸溶膠囊(b)、印度產(chǎn)緩釋片(c)和國產(chǎn)緩釋片(d)在12只比格犬體內(nèi)的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為:tmax為(1.18±0.45)、(2.11±0.96)、(1.95±0.65)和(2.48±1.04)h,cmax為(17.7±7.2)、(12.91±7.13)、(6.96±1.91)和(7.14±2.06)μg·ml-1,auc0-24h為(58.30±18.70)、(48.75±24.16)、(35.21±9.61)和(40.59±13.56)μg·h·ml-1。以auc0-24h計(jì),制劑b、c、d相對(duì)于制劑a的平均相對(duì)生物利用度分別為(87.18±34.46)%、(68.23±19.83)%和(73.93±19.45)%。3鹽酸二甲雙胍腸溶制劑體外溶出度結(jié)果所考察的腸溶制劑在ph1.2和ph4.5的溶出介質(zhì)中都幾乎不釋放,2h累積溶出度小于10%;其中三種制劑(i、j和k)在ph6.0和ph6.8磷酸鹽緩沖液中的釋放曲線有顯著性差異,但在ph6.8磷酸鹽緩沖液中45min內(nèi)釋放均達(dá)75%以上,三種制劑兩兩之間的相似因子f2均小于50。4鹽酸二甲雙胍腸溶制劑的生物等效性試驗(yàn)結(jié)果6只健康比格犬空腹口服500mg鹽酸二甲雙胍腸溶制劑i、j和k后的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)如下:tmax為(1.63±0.86)、(1.96±0.90)和(2.83±1.66)h,cmax為(15.87±9.30)、(18.06±6.96)和(13.49±10.42)μg·ml-1,auc0-24h為(48.79±26.98)、(71.18±49.73)和(46.74±17.88)μg·h·ml-1。餐后試驗(yàn)由于血藥濃度較低,無法計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。三種制劑空腹試驗(yàn)下兩兩比較的相對(duì)生物利用度分別為(148.3±38.4)%(j/i),(121.1±77.2)%(k/i)和(83.2±46.8)%(k/j)。按照2010版藥典的等效性判斷標(biāo)準(zhǔn),三種制劑兩兩之間都不具生物等效性。結(jié)論:1鹽酸二甲雙胍速釋片在比格犬體內(nèi)的生物利用度明顯優(yōu)于腸溶膠囊和緩釋片。2鹽酸二甲雙胍腸溶制劑的體外溶出和體內(nèi)吸收都存在較大差異,是生物不等效風(fēng)險(xiǎn)高的品種,應(yīng)加強(qiáng)該類制劑的質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)。3食物可顯著影響鹽酸二甲雙胍腸溶制劑在比格犬體內(nèi)的吸收,空腹服用時(shí)的生物利用度更高,尤其是腸溶片,因此該類藥物應(yīng)該空腹服用。4 pH6.0的磷酸鹽溶液中的體外溶出結(jié)果可在一定程度上反應(yīng)二甲雙胍腸溶制劑的體內(nèi)吸收情況,但尚需進(jìn)行充分的體內(nèi)外相關(guān)性研究。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R965

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 張偉;宋靜;王艷凱;翁儼玫;胡玉欽;劉建芳;;不同釋放速率的鹽酸二甲雙胍口服制劑在比格犬體內(nèi)的生物等效性[J];解放軍醫(yī)藥雜志;2015年10期

2 薛朝軍;劉克辛;;二甲雙胍抗腫瘤機(jī)制的研究進(jìn)展[J];藥學(xué)學(xué)報(bào);2015年10期

3 周寒麗;耿健雄;張華;;二甲雙胍抗腫瘤機(jī)制的研究進(jìn)展[J];現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué);2015年12期

4 余珊珊;張正付;李正奇;;仿制藥一致性評(píng)價(jià)現(xiàn)狀調(diào)查及對(duì)策[J];中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué);2015年01期

5 李星霞;余奇;郭澄;;二甲雙胍的臨床應(yīng)用新進(jìn)展[J];中國藥房;2014年08期

6 楊莉;趙志剛;;對(duì)某國產(chǎn)鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊溶出度的評(píng)價(jià)研究[J];藥品評(píng)價(jià);2014年02期

7 張丹;楊漫;張婭喃;韓靜;王曉琳;劉曼;王振龍;王濤;劉會(huì)臣;;鹽酸二甲雙胍片上市后人體生物等效性再評(píng)價(jià)[J];中國藥學(xué)雜志;2013年09期

8 王昕;唐素芳;高立勤;;溶出曲線相似性的兩種評(píng)價(jià)方法[J];天津藥學(xué);2011年01期

9 單麗妮;袁祥萍;程振田;;鹽酸二甲雙胍腸溶微丸膠囊人體生物等效性研究[J];中國醫(yī)院藥學(xué)雜志;2010年19期

10 陳敏;莊曉明;;二甲雙胍臨床治療進(jìn)展[J];臨床藥物治療雜志;2009年01期

，

本文編號(hào)：1756259