發(fā)布時(shí)間：2018-03-30 12:49

  本文選題：糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物　切入點(diǎn)：肝損傷大鼠　出處：《山東大學(xué)》2014年碩士論文

【摘要】：目的 潑尼松(Prednisone, Pred)和甲潑尼龍(Methylprednisolone, MP)是廣泛應(yīng)用于臨床的兩種糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物,潑尼松本身沒(méi)有藥理活性,需經(jīng)肝臟11β-羥基類(lèi)固醇脫氫酶1(11β-hy droxysteroid dehydrogenase1,11β-HSD1)轉(zhuǎn)化為有活性的潑尼松龍繼而發(fā)揮作用。臨床上對(duì)于轉(zhuǎn)氨酶升高的肝功受損的病人醫(yī)生通常會(huì)選擇有活性的甲潑尼龍而不選擇潑尼松。本課題以四氯化碳致肝損傷大鼠為研究對(duì)象,觀察肝損傷時(shí)潑尼松、潑尼松龍及甲潑尼龍藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)是否發(fā)生變化,探討肝損傷對(duì)Pred、潑尼松龍、MP藥動(dòng)學(xué)的影響,評(píng)價(jià)肝損傷時(shí)應(yīng)用潑尼松和甲潑尼龍是否需要調(diào)整劑量,為臨床上轉(zhuǎn)氨酶升高病人應(yīng)用潑尼松、潑尼松龍和甲潑尼龍時(shí)的有效性與安全性提供初步的動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)。 方法 1.肝損傷大鼠模型的建立 肝損傷組大鼠腹腔注射40%CC14溶液,24h后取血測(cè)定血清谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、白蛋白(A1b)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)、總膽紅素(TBIL),并對(duì)大鼠解剖取肝臟,HE染色行病理學(xué)檢查,驗(yàn)證肝損傷模型是否成功。 2.潑尼松及潑尼松龍?jiān)谡＜案螕p傷大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn) 取24只SD大鼠,雌雄各半,隨機(jī)分為4組,分別為潑尼松正常組(PS-C組)、潑尼松肝損傷組(PS-Ⅰ組)、潑尼松龍正常組(PL-C組)和潑尼松龍肝損傷組(PL-Ⅰ組),每組6只,雌雄各半。按照“肝損傷大鼠模型的建立”項(xiàng)下方法建立肝損傷模型,24h后各正常組和肝損傷組分別灌胃給予潑尼松或潑尼松龍混懸液(15mg·kg-1),于給藥后10min、20min、30min、45min、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h取血。采用高效液相色譜法(HPLC)分析測(cè)定潑尼松龍的血藥濃度。 3.甲潑尼龍?jiān)谡＜案螕p傷大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn) 取12只SD大鼠,雌雄各半,隨機(jī)分為2組,分別為甲潑尼龍正常組(MP-C組)和甲潑尼龍肝損傷組(MP-Ⅰ組),每組6只,雌雄各半。按照“肝損傷大鼠模型的建立”項(xiàng)下的方法建立肝損傷模型,24h后正常組及肝損傷組灌胃給予甲潑尼龍混懸液(25mg·kg-1),于給藥后15min30min、45min、1h1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、10h取血。采用高效液相色譜法(HPLC)分析測(cè)定甲潑尼龍的血藥濃度。 4.數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)及分析 對(duì)大鼠注射CCl4前后各生化指標(biāo)進(jìn)行雙側(cè)t檢驗(yàn)；采用DAS ver2.0(Drug and Statistics for Windows)程序軟件計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù),對(duì)各組主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)AUC0-t, AUC0-∞、MRT0-t, MRT0-∞、t1/2、Cmax、CL和V進(jìn)行雙側(cè)t驗(yàn)。 結(jié)果 1.肝損傷模型的建立 大鼠注射四氯化碳24h后,AST、ALT和TBIL明顯升高(P0.05), Alb.y-GT不變(P0.05)；病理學(xué)檢查可見(jiàn)肝損傷大鼠肝組織肝小葉結(jié)構(gòu)保留,局部排列紊亂,中央靜脈周?chē)M織輕度水腫,肝細(xì)胞索排列尚整齊,肝血竇未見(jiàn)明顯充血,切片內(nèi)未見(jiàn)明確門(mén)管區(qū)。 2.潑尼松龍及甲潑尼龍?bào)w內(nèi)測(cè)定方法的方法學(xué)考察 本實(shí)驗(yàn)所建立的潑尼松龍和甲潑尼龍的HPLC測(cè)定方法,樣品及內(nèi)標(biāo)峰形良好,血漿中雜質(zhì)峰不干擾樣品的測(cè)定；潑尼松龍40.01027～5.125μg·mL-1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好,甲潑尼龍?jiān)?.03109～1.4805μg·mL-1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好；精密度、準(zhǔn)確度、回收率、穩(wěn)定性等均符合藥動(dòng)學(xué)研究相關(guān)測(cè)定要求。 3.潑尼松藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及其統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果 對(duì)肝損傷組與正常對(duì)照組進(jìn)行雙側(cè)t檢驗(yàn),潑尼松肝損傷組與正常組(Prednisone-Injury group VS Prednisone-Control group, PS-I組VS PS-C組)相比,潑尼松活性潑尼松龍的各藥動(dòng)學(xué)參數(shù)均無(wú)顯著性差異(P0.05)； 肝損傷影響亞組分析：將肝損傷組雄性與正常組雄性(PS-I-♂VS PS-C-(?))大鼠相比,肝損傷組雄性大鼠的潑尼松龍的清除率CL顯著下降(26.18±6.182VS40.06±4.736L-h-kg-1, P0.05),其余各藥動(dòng)學(xué)參數(shù)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)；將肝損傷組雌性與正常組雌性(PS-I-♀VS Ps-C-♀)大鼠相比,各藥動(dòng)學(xué)參數(shù)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)； 性別影響分析：將正常組內(nèi)雄性與正常組內(nèi)雌性(PS-C-♂VS PS-C-♀)大鼠比較,正常組內(nèi)雄性大鼠的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)CL、V顯著增大(P0.05),AUCo. t.AUC0-∞、Cmax顯著減小(P0.05),MRT0-∞、t1/2顯著縮短(P0.05)；將損傷組內(nèi)雄性與損傷組內(nèi)雌性(PS-I-♂VS PS-I-♀)大鼠比較,損傷組內(nèi)雄性大鼠的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)CL、V顯著增大(P0.05),AUC0-t.AUC0-∞、Cmax顯著減小(P0.05),MRT0-∞、t1/2顯著縮短(P0.05),MRT0-t、Tmax無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 4.潑尼松龍藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及其統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果 潑尼松龍肝損傷組與正常組(Prednisolone-Injury group VS Prednisolone-Control group,PL-I組VS PL-C組)比較,各藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)均無(wú)顯著性差異； 肝損傷影響亞族分析：將潑尼松龍肝損傷組雄性與正常組雄性(PL-I-♂VS PL-C-♂),潑尼松龍肝損傷組雌性與正常組雌性(PL-I-♀VS PL-C-♀)大鼠相比,各藥動(dòng)學(xué)參數(shù)均無(wú)顯著性差異(P0.05)； 性別影響分析：將正常組內(nèi)雄性與正常組內(nèi)雌性(PL-C-♂VS PL-C-♀性)大鼠比較,各藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無(wú)顯著性差異(P0.05),將肝損傷組內(nèi)雄性與肝損傷組內(nèi)雌性(PL-I-♂VS PL-I-♀)大鼠比較,肝損傷組內(nèi)雄性大鼠的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)CL明顯增加(P0.05),AUC0-∞顯著減小(P0.05),MRT0-t,MRT0-∞、t1/2均顯著縮短(P0.05),其余參數(shù)均無(wú)顯著性差異(P0.05)。 5.甲潑尼龍藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及其統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果 甲潑尼龍肝損傷組與正常組(MP-Injury group VS MP-Control group,MP-I組VS MP-C組)比較,各藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)均無(wú)顯著性差異； 肝損傷影響亞族分析：將甲潑尼龍肝損傷組雄性與正常組雄性(MP-I-♂VS MP-C-♂)比較,各藥動(dòng)學(xué)參數(shù)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)；甲潑尼龍肝損傷組雌性與正常組雌性(MP-I-♀VS MP-C-♀)比較,各藥動(dòng)學(xué)參數(shù)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)； 性別影響分析：將正常組內(nèi)雄性與正常組內(nèi)雌性(MP-C-♂VS MP-C-♀)大鼠比較,正常組內(nèi)雄性大鼠的CL、V明顯增加(P0.05),AUC0-∞明顯減小(P0.05),其余藥動(dòng)學(xué)參數(shù)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)；將肝損傷組內(nèi)雄性與肝損傷組內(nèi)雌性(MP-I-♂VS MP-I-♀)大鼠相比,肝損傷組內(nèi)雄性大鼠的Cmax明顯減小(P0.05),其余藥動(dòng)學(xué)參數(shù)均無(wú)顯著性差異(P0.05)。 結(jié)論 1.本實(shí)驗(yàn)建立的CCl4誘導(dǎo)的急性肝損傷大鼠模型穩(wěn)定,該模型可用于肝損傷對(duì)藥物代謝影響的研究； 2.本實(shí)驗(yàn)建立的潑尼松龍和甲潑尼龍?bào)w內(nèi)測(cè)定方法專(zhuān)屬性強(qiáng)、穩(wěn)定性好、回收率高,適合潑尼松龍和甲潑尼龍?bào)w內(nèi)血藥濃度的測(cè)定； 3.肝損傷可影響潑尼松在雄性大鼠體內(nèi)的代謝,使?jié)娔崴傻幕钚源x產(chǎn)物潑尼松龍的清除率下降,而對(duì)于雌性大鼠,肝損傷時(shí)其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)未出現(xiàn)顯著性改變；肝損傷時(shí)潑尼松龍和甲潑尼龍?jiān)诖笫篌w內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)未出現(xiàn)顯著性改變；另外潑尼松、潑尼松龍和甲潑尼龍三種藥物在大鼠體內(nèi)藥物代謝動(dòng)力學(xué)存在性別差異。
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【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類(lèi)號(hào)】：R969.1

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1685982