本文選題：骨質(zhì)疏松　切入點(diǎn)：齊墩果酸　出處：《南京大學(xué)》2014年碩士論文

【摘要】：骨質(zhì)疏松是一種系統(tǒng)性骨病,以骨密度減少,骨微結(jié)構(gòu)萎縮為特征,導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。骨質(zhì)疏松是一種全球性骨病,患者約有數(shù)百萬(wàn)。尤其危害絕經(jīng)期婦女及中老年人。治療骨質(zhì)疏松的藥物按其對(duì)骨組織的作用階段可分為抑制骨吸收藥物、促進(jìn)骨形成藥物。二膦酸鹽是一種廣泛應(yīng)用的藥物,可以阻止破骨細(xì)胞對(duì)骨組織的過(guò)度吸收。但其對(duì)人體胃腸道有副作用。甲狀旁腺素是目前應(yīng)用于骨質(zhì)疏松癥治療的合成代謝類(lèi)藥物中唯一能夠促進(jìn)骨形成的藥物。但因?yàn)榧谞钆韵偎厥亲⑸漕?lèi)藥物且會(huì)增加患骨肉瘤的風(fēng)險(xiǎn),故臨床上用藥限制在2年以?xún)?nèi)。因此,研究新型的抗骨質(zhì)疏松癥藥物具有重要意義。齊墩果酸及其糖苷具有包括抗骨質(zhì)疏松活性在內(nèi)的廣泛的生物活性。在我們的前期研究中,已經(jīng)合成了一系列在齊墩果酸A環(huán)并有雜環(huán)及C-28連有胺基的衍生物,并對(duì)其抗骨質(zhì)疏松活性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。其中大多數(shù)化合物能夠抑制破骨細(xì)胞的形成。本文我們?cè)O(shè)計(jì)合成了一系列A環(huán)修飾有雜環(huán)及C-28修飾的衍生物,利用1HNMR,13C NMR, ESI-MS表征了結(jié)構(gòu)。同時(shí)利用小鼠的頭骨類(lèi)成骨細(xì)胞,以MTT法評(píng)價(jià)了其對(duì)成骨細(xì)胞增值活性。一、齊墩果酸衍生物的合成我們以齊墩果酸母核為原料合成衍生物。通過(guò)鎢酸鈉-雙氧水體系氧化齊墩果酸得到中間體1。1溶于甲苯中在甲醇鈉存在下與甲酸乙酯進(jìn)行Claisen縮合制得中間體2。化合物2與胺縮合得到烯胺類(lèi)衍生物；化合物2在乙醇中與鹽酸肼或鹽酸羥胺回流可得到吡唑或異惡唑雜環(huán)結(jié)構(gòu)。雜環(huán)化合物與亞硫酰氯或草酰氯室溫?cái)嚢?抽干溶劑后在三乙胺存在下與胺類(lèi)化合物反應(yīng),得到相應(yīng)的酰胺衍生物。異惡唑雜環(huán)在乙醚／甲醇中與甲醇鈉反應(yīng)開(kāi)環(huán),除去溶劑和堿后在乙醇中與水合肼回流得到氨基吡唑雜環(huán)。二、活性評(píng)估成骨細(xì)胞是骨形成的主要承擔(dān)者,合成了大量的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白,并控制著這些蛋白的礦化過(guò)程。通過(guò)MTT法,采用小鼠頭骨的類(lèi)成骨細(xì)胞對(duì)合成化合物的促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖活性進(jìn)行評(píng)估。大多數(shù)化合物顯示了促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖活性,其中化合物C5活性最好。進(jìn)一步的生物活性測(cè)試還在進(jìn)行中。
[Abstract]:Osteoporosis is a systemic bone disease characterized by reduced bone density and atrophy of bone structure, which increases the risk of fracture. Osteoporosis is a global bone disease. There are about millions of patients, especially menopausal women and middle-aged and elderly people. Drugs for treating osteoporosis can be divided into drugs for inhibiting bone resorption and promoting bone formation according to their stage of action on bone tissue. Diphosphonates are a widely used drug. Parathyroid hormone (PTH) is the only synthetic metabolite currently used in the treatment of osteoporosis, which can promote bone formation. But because parathyroid hormone is an injectable drug and increases the risk of osteosarcoma, Therefore, it is of great significance to study new anti-osteoporosis drugs. Oleanolic acid and its glycosides have a wide range of biological activities, including anti-osteoporosis activities. A series of derivatives with heterocyclic and C-28 amino groups in A ring of oleanolic acid have been synthesized. The antiosteoporosis activity of these compounds was evaluated. Most of them can inhibit the formation of osteoclasts. In this paper, we designed and synthesized a series of A-ring modified heterocyclic and C-28 modified derivatives. The structure was characterized by 1H-NMR-13C-NMR.At the same time, the osteoblasts of mouse skulls were used to evaluate the proliferation activity of osteoblasts by MTT. Synthesis of Oleanolic Acid Derivatives Derivatives from Oleanolic Acid Mother Nucleus Derivatives were synthesized by oxidation of oleanolic acid in sodium tungstate-hydrogen peroxide system to obtain intermediate 1.1 soluble in toluene with ethyl formate in the presence of sodium methoxide. Intermediate 2 was synthesized by Claisen condensation. Compound 2 was condensed with amine to obtain enamine derivatives. Compound 2 was refluxed in ethanol with hydrazine hydrochloride or hydroxylamine hydrochloride to obtain pyrazole or isoxazole heterocyclic structure. The heterocyclic compounds were stirred with thioyl chloride or oxaloyl chloride at room temperature, dried solvent and reacted with amines in the presence of triethylamine. The corresponding amide derivatives were obtained. Isoxazole heterocyclic reaction with sodium methoxide in ether / methanol, removing solvent and alkali, refluxing with hydrazine hydrate in ethanol to obtain aminopyrazole heterocyclic. Activity assessment osteoblasts are the primary carriers of bone formation, synthesizing a large number of extracellular matrix proteins and controlling the mineralization process of these proteins. Osteoblast like cells from mouse skulls were used to evaluate the proliferative activity of synthetic compounds. The activity of compound C _ 5 is the best, and further bioactivity tests are still in progress.
【學(xué)位授予單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類(lèi)號(hào)】：O621.13;R914.5;R96

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本文編號(hào)：1680302