本文選題：甘草次酸　切入點：牛血清白蛋白　出處：《寧夏醫(yī)科大學(xué)》2016年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：目的基于甘草次酸保肝藥效明確但水溶性差、生物利用度低,本課題旨在制備粒徑均勻、載藥量和包封率較高、緩釋且具有一定肝靶向性能的甘草次酸-白蛋白復(fù)合微粒,提高生物利用度,以期增強療效。方法以粒徑及初步穩(wěn)定性為評價指標(biāo),優(yōu)選反溶劑沉淀法制備甘草次酸納米混懸液的工藝參數(shù);分別以藥物納米混懸液和白蛋白納米粒為基礎(chǔ)進(jìn)一步復(fù)合制粒,以粒徑和突釋率為指標(biāo)優(yōu)選復(fù)合微粒制法;采用氯化鋅為凝聚劑、戊二醛為交聯(lián)劑,將上述所得甘草次酸-白蛋白納米粒組裝為復(fù)合微粒;考察穩(wěn)定劑種類、白蛋白濃度及固化劑用量對納米粒/微粒粒徑大小及其分布、載藥量和包封率的影響,采用單因素實驗法逐步優(yōu)化處方。所得復(fù)合微粒經(jīng)透射電鏡觀察粒徑和形態(tài),X-射線衍射(XRD)分析藥物晶型,差示掃描熱分析(DSC)及紅外光譜法(FTIR)考察藥物與載體之間的相互作用;測定其體外釋放度,并對釋藥數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合、探討釋藥機理;研究復(fù)合微粒經(jīng)小鼠尾靜脈注射的藥代動力學(xué)和組織分布特征,并與注射液比較。結(jié)果1以TPGS-SDS為復(fù)配穩(wěn)定劑,PVPK30為空間穩(wěn)定劑,采用反溶劑沉淀-超聲輔助法制得的甘草次酸納米混懸液,粒徑較小且分布均勻(54 nm,PDI=0.370),90天內(nèi)放置穩(wěn)定性良好。2甘草次酸納米混懸液、甘草次酸-白蛋白納米粒進(jìn)一步交聯(lián)即可得到甘草次酸-白蛋白復(fù)合微粒,而后者包封率較高、緩釋效果更佳。當(dāng)白蛋白濃度為7.5 mg/mL,加入25%氯化鋅(10μL/mg BSA)和0.1%戊二醛量(4μL/mg BSA)分別交聯(lián)1h后,所得微粒粒徑較均勻(2μm),載藥量(30.2±1.18)%、包封率(75.0±2.36)%最佳,體外0.5 h突釋28.1%、后期緩慢釋放且8 h釋放達(dá)70%以上,釋藥行為符合Higuchi模型。DSC、XRD及FTIR測定結(jié)果表明甘草次酸被BSA包裹并高度分散于微粒骨架中。3與甘草次酸溶液相比,甘草次酸-白蛋白復(fù)合微粒經(jīng)小鼠尾靜脈注射后,達(dá)峰濃度與半衰期差異不明顯,但微粒組的MRT0-24值和藥時曲線下面積分別是溶液組的2.35倍和2.8倍,延長了藥物在血液中的滯留時間,相對生物利用度有所提高。組織分布結(jié)果顯示,微粒在肝臟的相對攝取率大于1,在心、脾、肺、腎、腦的總靶向系數(shù)分別為3.75、2.11、3.11、2.82、8.53,表明微粒能夠選擇性地濃集于肝部,具有一定的肝靶向功效,同時降低了其他組織的藥物濃度。結(jié)論采用簡便的反溶劑沉淀-化學(xué)交聯(lián)法所得復(fù)合微粒粒徑均勻、載藥量和包封率較高、具有一定緩釋及肝靶向性、生物利用度提高。這為肝靶向新劑型研究提供參考,并為開發(fā)新型甘草次酸制劑產(chǎn)品奠定了基礎(chǔ)。
[Abstract]:The purpose of glycyrrhetinic acid hepatoprotective activity based on clear but poor water solubility and low bioavailability, this paper aims at the preparation of uniform particle size, entrapment efficiency and the release rate is higher, and has a certain liver targeting glycyrrhetinic acid - properties of albumin nanoparticles, improve the bioavailability, to enhance the curative effect. With the particle size and preliminary stability as the evaluation index, the optimum parameters of anti solvent precipitation preparation of glycyrrhetinic acid nanosuspension; with drug nanosuspensions and albumin nanoparticles based composite granulation, with particle size and burst rate index. The composite particles preparation method using zinc chloride as coagulant;, glutaraldehyde as crosslinking agent, the obtained glycyrrhetinic acid - albumin nanoparticles assembled into composite particles; effects of stabilizers, albumin concentration and dosage of the curing agent of nanoparticles / particle size and size distribution, drug loading and encapsulation The rate of effect, using single factor experiment method and gradually optimize the prescription. The composite particles by transmission electron microscope to observe the particle size and morphology, X- ray diffraction (XRD) analysis of drug crystal, differential scanning calorimetry (DSC) and infrared spectroscopy (FTIR) study the interaction between drug and carrier; Determination of in vitro release and then fitting the drug release data, to investigate the drug release mechanism of composite particles; after tail vein injection on the pharmacokinetics and tissue distribution characteristics, and compared. Results 1 injection with TPGS-SDS composite stabilizer PVPK30, space stabilizer, anti solvent precipitation by ultrasonic assisted method biogastrone acid nanosuspension, small particle size and uniform distribution (54 nm, PDI=0.370,.2) placed good stability within 90 days of glycyrrhetinic acid nano suspension, glycyrrhetinic acid - albumin nanoparticles can be further crosslinked to glycyrrhetinic acid albumin complex The latter particles, high entrapment efficiency, release effect is better. When the concentration of albumin was 7.5 mg/mL, adding 25% zinc chloride (10 L/mg BSA) and 0.1% glutaraldehyde amount (4 L/mg BSA) respectively after 1h cross-linking, the particles with uniform particle size (2 m), drug loading (30.2 + 1.18)%, the encapsulation rate (75 + 2.36)%, 0.5 in vitro h burst release of 28.1% and 8 h, the slow release formulation of more than 70%, the drug release behavior with the Higuchi model of.DSC, XRD and FTIR results showed that glycyrrhetic acid by BSA package and highly dispersed on.3 and glycyrrhetinic acid solution particle skeleton compared with glycyrrhetinic acid albumin composite particles by mice after intravenous injection, the peak concentration and the half-life was not significantly different, but the value of MRT0-24 and particle area under the concentration time curve is respectively 2.35 times and 2.8 times solution group, prolong the retention time of the drug in the blood, the relative bioavailability was improved tissue distribution of nodes. The results showed that the particles in the liver, the relative uptake rate of more than 1, in the heart, spleen, lung, kidney, brain to the total target coefficient was 3.75,2.11,3.11,2.82,8.53, showed that the particles can be selectively enriched in the liver, has liver targeting effect, and reduce the other tissue drug concentration. Conclusion the simple anti solvent precipitation and chemical crosslinking of the composite particles with uniform particle size, drug loading and encapsulation rate is high, has a certain release and liver targeting and bioavailability enhancement. The liver targeting dosage form of reference, and laid the foundation for the development of the new glycyrrhetinic acid preparation products.

【學(xué)位授予單位】：寧夏醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R943

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 雍建平;;甘草次酸衍生物的合成[J];合成化學(xué);2011年04期

2 韓永生，彭宇，王彩蘭;11－脫氧甘草次酸衍生物的合成[J];合成化學(xué);1995年04期

3 王趲;;甘草次酸及其衍生物的研究與應(yīng)用[J];遼寧化工;2006年06期

4 王彩蘭;韓永生;劉文彬;舒永華;張如意;;甘草次酸衍生物的合成[J];有機化學(xué);1990年06期

5 崔建中,曾正志,王流芳,鄧汝溫;甘草次酸稀土配合物的研究[J];稀土;1992年02期

6 李來生;反相高效液相色譜法測定牙膏中的甘草次酸[J];色譜;1999年05期

7 王軍;胡小麗;文偉河;楊雷雷;朱玉亮;;甘草次酸3位氨基酸衍生物的合成及其抑菌活性[J];應(yīng)用化學(xué);2012年08期

8 程小平,樊靜維,龐捷;實驗室制取甘草次酸賴氨酸鹽的方法和體會[J];青海醫(yī)藥雜志;2004年01期

9 李斌;江濤;萬升標(biāo);任素梅;;甘草次酸的化學(xué)修飾和結(jié)構(gòu)改造研究進(jìn)展[J];精細(xì)化工;2006年07期

10 謝松梅;崔慧斐;臧恒昌;;11-脫氧甘草次酸的制備[J];中國生化藥物雜志;2007年02期

相關(guān)會議論文 前10條

1 祁小燕;張志雄;;甘草次酸對缺血豚鼠心室肌細(xì)胞動作電位的影響[A];中國生理學(xué)會第21屆全國代表大會暨學(xué)術(shù)會議論文摘要匯編[C];2002年

2 張鳳云;岳保珍;賀師鵬;;甘草次酸的新生物學(xué)作用[A];中國藥理學(xué)會第八次全國代表大會暨全國藥理學(xué)術(shù)會議論文摘要匯編[C];2002年

3 田秦;王秀華;王蔚;袁直;;甘草次酸修飾殼聚糖/聚乙二醇納米粒子的制備及其肝靶向性研究[A];天津市生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會第30次學(xué)術(shù)年會暨生物醫(yī)學(xué)工程前沿科學(xué)研討會論文集[C];2010年

4 顏苗;李蘭芳;李煥德;許丹華;劉艷文;;甘草次酸18位差向異構(gòu)體對Caco-2細(xì)胞P-糖蛋白功能和表達(dá)的影響[A];2010年中國藥學(xué)大會暨第十屆中國藥師周論文集[C];2010年

5 周能;梁逸曾;王平;陳憲;;甘草次酸與血清白蛋白的結(jié)合與其藥理意義[A];中國化學(xué)會第二十五屆學(xué)術(shù)年會論文摘要集（下冊）[C];2006年

6 張鳳云;岳保珍;賀師鵬;;甘草次酸對大鼠血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的影響[A];第三屆全國現(xiàn)代生物物理技術(shù)學(xué)術(shù)討論會論文摘要匯編[C];2000年

7 沙磊;龍文艷;張奕華;賴宜生;;新型11-脫氧甘草次酸衍生物的合成及抗腫瘤活性研究[A];2011年全國藥物化學(xué)學(xué)術(shù)會議——藥物的源頭創(chuàng)新論文摘要集[C];2011年

8 王志琪;曾嶸;田育望;王蓓;李鑫;陳立峰;;附子與甘草配伍前后烏頭堿和甘草次酸在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)比較[A];全國中藥藥理學(xué)會聯(lián)合會學(xué)術(shù)交流大會論文摘要匯編[C];2012年

9 張鳳云;岳保珍;賀師鵬;;甘草次酸是AT_1受體的激動劑[A];第九次全國生物物理大會學(xué)術(shù)會議論文摘要集[C];2002年

10 吳紅金;;甘草次酸對心臟鈉離子通道電流的影響[A];2010中國醫(yī)師協(xié)會中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)師大會摘要集[C];2010年

相關(guān)重要報紙文章 前1條

1 記者胡德榮;中藥單體18b甘草次酸抗肝炎機制被發(fā)現(xiàn)[N];健康報;2010年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前5條

1 彭維兵;四種新型18β-甘草次酸和齊墩果酸修飾物成藥性的初步評價[D];中國海洋大學(xué);2010年

2 夏程錕;不同立體結(jié)構(gòu)的甘草次酸對hNav1.5鈉通道電藥理學(xué)特性的研究[D];華中科技大學(xué);2012年

3 涂江華;甘草酸對CYP450酶的影響及其機制研究[D];中南大學(xué);2010年

4 何子雙;甘草次酸對新生仔豬生長的影響及其機理研究[D];南京農(nóng)業(yè)大學(xué);2007年

5 辛秀蘭;穿心蓮系列化合物及甘草次酸的生物轉(zhuǎn)化研究[D];北京化工大學(xué);2009年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 楊薇;復(fù)方甘草次酸乳膏的藥效學(xué)和毒性研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

2 趙曉娟;甘草次酸脂質(zhì)體的研制及其免疫增強作用的研究[D];南京農(nóng)業(yè)大學(xué);2012年

3 蔣驪龍;凝血因子Xa抑制劑甘草次酸的抗凝活性研究及復(fù)方安宮顆粒藥學(xué)研究[D];南京中醫(yī)藥大學(xué);2014年

4 高成;18β-甘草次酸和白樺脂酸衍生物的設(shè)計、合成及其抗腫瘤活性研究[D];華東師范大學(xué);2014年

5 彭蕾;甘草次酸的結(jié)構(gòu)修飾及其生物活性研究[D];吉林農(nóng)業(yè)大學(xué);2016年

6 雷亞亞;甘草次酸—白蛋白復(fù)合微粒的制備與評價[D];寧夏醫(yī)科大學(xué);2016年

7 徐靜;甘草次酸及乙酰甘草次酸的制備和純化研究[D];蘭州理工大學(xué);2011年

8 吳楠;甘草次酸衍生物藥效學(xué)篩選及相關(guān)機制的探討[D];天津醫(yī)科大學(xué);2006年

9 趙德千;齊墩果酸和甘草次酸衍生物的合成與表征及其抗菌和抗癌活性的研究[D];遼寧師范大學(xué);2010年

10 曹姍;口服甘草次酸急性毒性、體內(nèi)分布及對血清離子元素含量影響的研究[D];東北林業(yè)大學(xué);2012年

，

本文編號：1648472