本文選題：負(fù)載銅催化劑　切入點(diǎn)：點(diǎn)擊化學(xué)　出處：《浙江工業(yè)大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：在藥物的研發(fā)過程中,化合物庫的構(gòu)建對(duì)藥物篩選及構(gòu)效關(guān)系的研究起著非常重要的作用。新的化學(xué)技術(shù)和方法的發(fā)展為快速構(gòu)建化合物庫提供了保障,而催化反應(yīng)技術(shù)是實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的重要技術(shù)之一。應(yīng)用催化反應(yīng)可方便完成對(duì)藥物分子的結(jié)構(gòu)修飾、改造以及高效的合成目標(biāo)分子。銅作催化劑具有價(jià)廉、易得、毒性小等特性,尤其是將其進(jìn)行負(fù)載后,極易分離,從而實(shí)現(xiàn)了回收和套用,這使它在制藥中的應(yīng)用更有優(yōu)勢(shì)。本文制備了兩種天然多糖負(fù)載的銅催化劑,并針對(duì)這兩種負(fù)載銅催化劑在藥物研究中的應(yīng)用開展了以下工作:1.制備了纖維素負(fù)載銅催化劑,用XPS、TEM、ICP-AES等對(duì)催化劑進(jìn)行了表征,然后將負(fù)載催化劑應(yīng)用到了糖基疊氮和端基炔的環(huán)加成反應(yīng)中。纖維素負(fù)載銅可以在水中高收率的催化合成糖基三氮唑類化合物,反應(yīng)無需其它的配體或堿,且催化劑回收方便,可以循環(huán)使用。應(yīng)用該方法合成了5個(gè)含有齊多夫定結(jié)構(gòu)的喹諾酮衍生物,并進(jìn)行了抗腫瘤活性篩選。纖維素負(fù)載銅催化反應(yīng)為構(gòu)建糖基三氮唑化合物庫提供了一種有效方法。2.制備了殼聚糖負(fù)載銅催化劑,并用XRD、TEM、IR、TG和ICP-AES等進(jìn)行了表征。然后應(yīng)用該催化劑開發(fā)了一種以鹵代芳烴和亞磺酸鈉為底物,簡(jiǎn)單、高效、綠色的砜類物質(zhì)合成方法。我們用殼聚糖負(fù)載醋酸銅作催化劑,以醋酸鉀為堿,在含水溶劑中以較高的收率合成了各種砜類化合物。另外,這種容易分離回收的催化劑在循環(huán)使用了5次之后依舊保持著較好的催化活性。最后,我們用這種簡(jiǎn)單高效的方法合成了抗?jié)兯幾衾锥ā?.開展了埃羅替尼糖基化的研究,應(yīng)用銅催化糖基疊氮與埃羅替尼進(jìn)行的click反應(yīng)合成了一系列糖基埃羅替尼衍生物。用MTS法測(cè)試了這些新化合物對(duì)MDA-MB-231、HepG-2、A549和MCF-7四種腫瘤細(xì)胞增殖的抑制活性。結(jié)果表明糖基三氮唑修飾后的埃羅替尼衍生物對(duì)MDA-MB-231和HepG-2這兩種腫瘤細(xì)胞的抑制活性有明顯的提高。分子對(duì)接的研究結(jié)果顯示,部分糖基化合物可以較好的與表皮生長(zhǎng)因子受體EGFR和HER2結(jié)合。這些研究為進(jìn)一步開發(fā)氨基喹啉類抗腫瘤藥物打下了基礎(chǔ)。
[Abstract]:In the process of drug research and development, the construction of compound library plays an important role in drug screening and structure-activity relationship research. The development of new chemical techniques and methods provides a guarantee for the rapid construction of compound library. Catalytic reaction technology is one of the important techniques to achieve this goal. The application of catalytic reaction can easily complete the structural modification of drug molecules, transformation and efficient synthesis of target molecules. Copper as catalyst is cheap and easy to obtain. In this paper, two kinds of copper catalysts supported on natural polysaccharides were prepared. According to the application of the two kinds of supported copper catalysts in drug research, the following work was carried out: 1.Cellulose supported copper catalysts were prepared and characterized by XPSN TEMICP-AES. Then the supported catalyst was applied to the cycloaddition reaction of glycosyl azide and terminal acetylene. Cellulose supported copper could catalyze the synthesis of glycosyltriazole compounds in water without any other ligands or bases. Five quinolones with zidovudine structure were synthesized by this method. Cellulose supported copper catalytic reaction provided an effective method for constructing glycosyltriazole compound library. 2. Chitosan supported copper catalyst was prepared. The catalyst was used to develop a simple, efficient and green synthesis method of sulfone based on halogenated aromatics and sodium sulfonate. We used chitosan supported copper acetate as catalyst. Using potassium acetate as base, various sulfone compounds were synthesized in aqueous solvent in high yield. In addition, the catalyst, which is easy to be separated and recovered, still has good catalytic activity after five cycles. We used this simple and efficient method to synthesize the anti-ulcer drug Zolimidine. 3. The study of glycosylation of erotinib was carried out. A series of glycosylerotinib derivatives were synthesized by click reaction of glycosylazide with erotinib catalyzed by copper. The inhibitory activities of these new compounds on the proliferation of MDA-MB-231 HepG-2A549 and MCF-7 tumor cells were tested by MTS method. The inhibitory activity of glycosyltriazole-modified Erotini derivatives on MDA-MB-231 and HepG-2 tumor cells was significantly increased. Some of the glycosylated compounds can bind well to epidermal growth factor receptor EGFR and HER2. These studies have laid a foundation for the further development of aminoquinoline antitumor drugs.
【學(xué)位授予單位】：浙江工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R914.5

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本文編號(hào)：1643002