發(fā)布時間：2018-03-18 07:34

  本文選題：PA-824　切入點：莫西沙星　出處：《第四軍醫(yī)大學》2014年碩士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：結(jié)核�。╰uberculosis，TB）是傳染性疾病中第二大致死性疾病。目前多藥耐藥結(jié)核（multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB）和廣泛耐藥結(jié)核（extensivelydrug-resistant tuberculosis， XDR-TB）的流行以及合并感染艾滋�。╤umanimmunodeficiency virus，HIV）都給TB的控制帶來了巨大的挑戰(zhàn)，甚至已出現(xiàn)了對所有抗結(jié)核藥耐藥的超級結(jié)核桿菌，TB已成為人類健康和生命安全的重大威脅。 在過去四十多年間，幾乎沒有新的抗結(jié)核藥物出現(xiàn)，目前只有不超過10個化合物進入了Ⅱ期臨床。硝基咪唑類似物PA-824和OPC-6783作為分枝菌酸合成抑制劑，對敏感及耐藥的結(jié)核桿菌均有效，且能殺滅潛伏期的結(jié)核桿菌，單用及合用時均表現(xiàn)出良好的活性。與一線抗結(jié)核藥物無交叉耐藥現(xiàn)象。PA-824則作為一種新的活性組分，，與莫西沙星、吡嗪酰胺組成一種新的復(fù)方制劑（PaMZ），目前處于臨床Ⅱ期研究中，研究表明其對多藥耐藥結(jié)核菌感染的治療有良好的應(yīng)用前景。 PA-824由Pathogenesis公司合成，其合成路線中采用了硅保護基以及大量的四丁基氟化銨等試劑，價格高昂。我們對其合成路線進行優(yōu)化，提高產(chǎn)率，使其簡便易行。 PA-824與莫西沙星、吡嗪酰胺作為新的復(fù)方制劑用于治療肺結(jié)核，三藥合用是否存在藥物相互作用（Drug-drug Interaction，DDI）呢？DDI對于PaMZ的臨床應(yīng)用將會產(chǎn)生何種影響？我們建立了大鼠血漿中PA-824、莫西沙星、吡嗪酰胺的LC-MS/MS測定方法，考察了三藥單用及合用的藥代動力學變化。 一、PA-824的合成 本路線以4-硝基咪唑為原料，經(jīng)過硝基化及熱重排反應(yīng)，得到2,4-二硝基咪唑。2，4-二硝基咪唑與(S)(+)-縮水甘油丁酸酯在氮氣保護下反應(yīng)開環(huán)得到(S)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-(2,4-二硝基-1H-咪唑-1-)丙-2-醇，然后用四氫-2H-吡喃(DHP)保護醇羥基，在碳酸鉀的作用下關(guān)環(huán)，用鹽酸脫保護后與4-三氟甲氧基溴芐反應(yīng)生成終產(chǎn)物，淡黃色固體粉末PA-824�？偸章�32%。最終產(chǎn)物經(jīng)過1H NMR，13C NMR，HRMS鑒定確認，高效液相檢測純度達到99%。 二、PA-824、莫西沙星和吡嗪酰胺單用及聯(lián)合應(yīng)用在大鼠體內(nèi)的藥代動力學研究 1LC-MS/MS測定SD大鼠血漿中的PA-824、莫西沙星、吡嗪酰胺方法的建立 建立了以甲硝唑為內(nèi)標，經(jīng)甲醇沉淀蛋白，富集生物樣品中的PA-824、莫西沙星、吡嗪酰胺，然后進行LC-MS/MS檢測的方法，內(nèi)源性物質(zhì)不干擾待測物和內(nèi)標的測定。色譜柱為Inertsil ODS3C18column（150mm×4.6mm，5μm）；C18保護柱（50mm×4.6mm，江蘇漢邦），流動相為甲醇-0.03%三乙胺水溶液（85

本文編號：1628590