本文選題：吉非替尼　切入點(diǎn)：星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法　出處：《錦州醫(yī)科大學(xué)》2017年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：目的吉非替尼是一種新型治療非小細(xì)胞肺癌藥物,為選擇性表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶(該酶常見于上皮來源的實(shí)體瘤)抑制劑,從而阻斷腫瘤之間的信息傳遞,能抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和血管生成,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。目前國(guó)內(nèi)市售的吉非替尼制劑為片劑,口服吸收慢,生物利用度低且伴有消化系統(tǒng)方面的不良反應(yīng),在血漿中容易被代謝為低活性物質(zhì)失去臨床作用。納米粒作為一種納米級(jí)微觀藥物載體傳輸系統(tǒng),具有生物膜的透過性,透過腫瘤血管在腫瘤組織聚集,即高通透性和滯留效應(yīng),并能保護(hù)藥物免于在血漿中代謝失活提高了其生物利用度。本實(shí)驗(yàn)以無毒、無刺激、具有良好的生物相容性及生物可降解性的殼聚糖和魚精蛋白為載體原料,制備吉非替尼殼聚糖魚精蛋白納米粒,以改善吉非替尼在血漿中的分布代謝,降低給藥劑量,提高生物利用度,增加靶組織內(nèi)聚集性,減少不良反應(yīng)從而獲得更好的療效。方法結(jié)合殼聚糖為載體材料制備納米粒相關(guān)文獻(xiàn)及預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果,本實(shí)驗(yàn)采用離子膠凝法,以殼聚糖和魚精蛋白為載體材料,制備吉非替尼殼聚糖魚精蛋白納米粒。建立體外分析方法并進(jìn)行方法學(xué)考察。以包封率和載藥量為評(píng)價(jià)指標(biāo),通過星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)化處方。對(duì)最優(yōu)處方制備的載藥納米粒進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià),包括外觀、形態(tài)、粒徑分布、表面電位、體外釋放度及穩(wěn)定性的考察。依據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)建立小鼠血漿及組織中吉非替尼高效液相色譜檢測(cè)方法,并對(duì)色譜條件進(jìn)行方法學(xué)考察。以吉非替尼溶液作為對(duì)照品,吉非替尼殼聚糖魚精蛋白納米粒為實(shí)驗(yàn)制劑,以小鼠為受試動(dòng)物,進(jìn)行組織分布實(shí)驗(yàn),測(cè)定各組織及血漿中吉非替尼濃度并計(jì)算相應(yīng)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),進(jìn)而對(duì)肺靶向吉非替尼殼聚糖魚精蛋白納米粒進(jìn)行靶向性初步研究。結(jié)果本課題建立的體外分析方法符合方法學(xué)的要求。采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)化的吉非替尼殼聚糖魚精蛋白納米粒的最優(yōu)處方為:吉非替尼的質(zhì)量濃度為1mg·m L-1,殼聚糖的質(zhì)量濃度為3.5 mg·m L-1,魚精蛋白的質(zhì)量濃度為1 mg·m L-1。最優(yōu)處方驗(yàn)證結(jié)果表明所建立的數(shù)學(xué)模型具有良好的預(yù)測(cè)效果。質(zhì)量評(píng)價(jià)表明該納米制劑為結(jié)構(gòu)完整、大小均一穩(wěn)定的具有藍(lán)色乳光的膠體溶液,為球形或類球形實(shí)體粒,平均粒徑為169 nm,Zeta電位為+23.7 m V,在p H=5.8處具有明顯的緩釋效果且較高的累積釋藥率,在4℃環(huán)境下能穩(wěn)定地存儲(chǔ)。本課題成功建立了小鼠體內(nèi)高效液相檢測(cè)方法,體內(nèi)分布實(shí)驗(yàn)表明,與吉非替尼口服液相比,納米粒在小鼠的肝、脾、肺等組織濃度較高,肺組織濃度最高。結(jié)論制備吉非替尼殼聚糖魚精蛋白納米粒的方法簡(jiǎn)單成熟,處方優(yōu)化后制備的納米粒是結(jié)構(gòu)完整、大小均一穩(wěn)定的球形或類球形實(shí)體微球,粒徑分布集中,表面荷正電,體外溶出度具有明顯的緩釋效果,穩(wěn)定性好。鼠體內(nèi)組織分布實(shí)驗(yàn)證明,與吉非替尼口服液相比,納米粒注射液除了具有明顯的緩釋作用外,還具有明顯的肺組織靶向性,從而能夠改善吉非替尼在體內(nèi)的組織分布。
[Abstract]:Objective to gefitinib is a new medicine for treating non-small cell lung cancer, selective epidermal growth factor receptor tyrosine kinase (the enzyme found in solid tumors of epithelial origin) inhibitors, which block the transmission of information between the tumor, can inhibit tumor cell growth, metastasis and angiogenesis, promote the apoptosis of tumor cells at home. The commercially available gefitinib formulations for tablets, oral absorption is slow, bioavailability is low and the adverse reactions associated with the digestive system, the plasma can easily be metabolized to active substances. The clinical effect of low loss of nanoparticles as a nano micro drug carrier transmission system, with biological membrane permeability, through tumor blood vessels in tumor tissue is aggregation, high permeability and retention effect, and can protect the drug from metabolic inactivation in plasma to improve its bioavailability. In this experiment, non-toxic, no stimulation, good Good biocompatibility and biodegradable chitosan and protamine as carrier materials, preparation of gefitinib chitosan protamine nanoparticles to improve gefitinib in the plasma distribution and metabolism, decrease the dosage, improve the bioavailability, increase the cohesion of the target tissue in effect, reduce adverse reactions in order to obtain better methods. Combined with chitosan nanoparticles preparation of related literatures and preliminary experimental results as the carrier material, this experiment adopts ion gelation method, using chitosan and protamine as carrier materials, preparation of gefitinib chitosan protamine rice. Establish and Bai satisfied method was studied in vitro by analytical method. The encapsulation efficiency and drug loading as evaluation index, through the ccd-rsm optimization prescription. To evaluate the quality of the optimal prescription preparation of drug loaded nanoparticles including appearance, morphology, particle size distribution, surface potential, in vitro release Study on dissolution and stability. On the basis of the relevant literature established in plasma and tissues of mice by gefitinib HPLC method, and the chromatographic conditions were investigated. The gefitinib solution as the reference, gefitinib chitosan protamine nanoparticles as experimental preparation in mice by the test animal, tissue distribution experiment, determination of the plasma and tissues of gefitinib concentration and pharmacokinetic parameters were calculated accordingly, then the lung targeting gefitinib chitosan protamine nanoparticles were targeted. Preliminary research results of this paper establish in vitro analysis method in line with the methodological requirements. The ccd-rsm optimization of gefitinib optimal formulation of imatinib chitosan protamine nanoparticles: gefitinib concentration, 1mg m L-1, the concentration of chitosan was 3.5 Mg - M L-1, the quality of protamine Concentration of 1 mg m L-1. to verify the results of the optimal prescription has a good forecast results show that the established mathematical model. The quality evaluation showed that the nano preparation for structural integrity, uniform size and stable colloidal solution with blue opalescence, as spherical or spherical solid particles, the average particle size is 169 nm, the Zeta potential of +23.7 m V, in P H=5.8 has obvious sustained-release effect and higher cumulative drug release rate, can be stably stored in 4 C environment. We successfully established a HPLC method for detection of mice, showed that the distribution in vivo experiments, and gefitinib oral liquid compared to nanoparticles in mouse liver. The spleen, lung tissue was higher, the highest concentration of lung tissue. Conclusion the preparation method of gefitinib imatinib chitosan protamine nanoparticles is simple and mature, optimized preparation of nanoparticles is spherical or spherical structure is complete, uniform and stable physical size The microspheres, particle size distribution, surface is positively charged, with obvious sustained-release effect, in vitro dissolution stability. Tissue distribution experiments show that compared with Kyrgyzstan non imatinib oral liquid, injection in addition to nanoparticles had obviously sustained effect, also has the obvious to the target lung tissue, which can improve Kyrgyzstan gefitinib in vivo tissue distribution.

【學(xué)位授予單位】：錦州醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R943

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本文編號(hào)：1597902