本文選題：超聲響應(yīng)　切入點(diǎn)：雞尾酒療法　出處：《鄭州大學(xué)》2017年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：目前,化療仍是治療惡性腫瘤不可缺少的手段之一。但因?yàn)榇朔N治療手段存在著靶向性差、藥物選擇性差以及嚴(yán)重的毒副作用等缺陷而在臨床應(yīng)用中受到極大限制。因此,構(gòu)建合適的轉(zhuǎn)運(yùn)載體裝載化療藥物以提高藥物對(duì)腫瘤組織的選擇性與靶向性,降低對(duì)正常組織的毒性是一種有效的解決途徑。本課題以生物安全性高、超聲敏感及高藥物裝載量特征的介孔二氧化鈦納米粒(Mesoporous Titanium Dioxide Nanoparticles,MTN)為載體,利用其孔道裝載難溶性抗腫瘤藥物多西紫杉醇(Docetaxel,DTX),為實(shí)現(xiàn)藥物的智能控釋特征,最終使用相變材料1-十四醇(1-Tetradecanol,TD,相變溫度為38-39℃)包裹到上述載藥MTN表面,避免DTX提前釋放,利用超聲發(fā)熱導(dǎo)致TD相變的性質(zhì),構(gòu)建一種具有超聲控釋藥物釋放特征的藥物遞送系統(tǒng)。該藥物遞送系統(tǒng)的主要特征為:一、高分辨超聲響應(yīng)藥物釋放:此藥物傳遞系統(tǒng)在聚焦超聲(Ultrasound,US)作用下發(fā)熱導(dǎo)致溫度升高,當(dāng)溫度上升至38-39℃時(shí),TD發(fā)生相變,由固態(tài)變?yōu)橐簯B(tài),脫離MTN表面,MTN孔道被打開,藥物(DTX)高效釋放,實(shí)現(xiàn)了高分辨率的超聲遠(yuǎn)程調(diào)控藥物的釋放;而在無(wú)US時(shí),此藥物傳遞系統(tǒng)表面孔道上的TD始終保持著固態(tài)并封堵著孔道中的DTX不被釋放。該特征能夠顯著提高治療效率且避免化療藥物的毒副作用。二、多機(jī)制雞尾酒療法治療腫瘤:一方面該藥物傳遞系統(tǒng)在超聲響應(yīng)下釋放出的DTX產(chǎn)生化療作用;另一方面,MTN在US作用下產(chǎn)生大量的活性氧類物質(zhì)(Reactive Oxygen Species,ROS,如單線態(tài)氧(~1O_2)等)對(duì)腫瘤細(xì)胞具有較強(qiáng)的殺傷作用,從而實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤組織的聲動(dòng)力學(xué)治療(Sonodynamic Therapy,SDT);此外,聚焦超聲所產(chǎn)生的熱量,對(duì)腫瘤細(xì)胞也具有一定的殺傷力,起到熱療作用。多機(jī)制聯(lián)合治療腫瘤,將顯著提高治療效率。三、被動(dòng)靶向性:由于腫瘤組織的高通透性和滯留效應(yīng)(Enhanced permeability and retention effect,EPR effect)以及MTN/DTX@TD適宜的納米尺度(約220 nm),故此給藥系統(tǒng)便于突破體內(nèi)生物學(xué)屏障,靶向腫瘤組織。因此,本研究所構(gòu)建超聲型敏感藥物遞送系統(tǒng)顯著地提高了DTX的治療效率(靶向藥物傳遞、多機(jī)制治療),且降低了DTX的毒副作用(超聲定點(diǎn)藥物釋放)。本研究主要進(jìn)行了以下三個(gè)方面的工作:1.超聲敏感型納米藥物遞送系統(tǒng)的制備及表征。本課題通過(guò)溶膠-凝膠法合成粒徑均一的MTN。然后在MTN表面連上透明質(zhì)酸鈉(Hyaluronic acid sodium salt,HA),而后以析晶法將DTX裝載入MTN孔道中,再用TD包裹住MTN表面,從而構(gòu)建出水溶性良好的納米給藥系統(tǒng)。最后,通過(guò)一系列的表征手段對(duì)構(gòu)建的納米藥物遞送系統(tǒng)進(jìn)行系統(tǒng)地表征。結(jié)果表明我們已成功制備出形態(tài)為球形、粒徑分布較為均勻(約為220 nm)納米制劑MTN/DTX@TD。2.超聲敏感型納米藥物遞送系統(tǒng)的體外行為考察。分別考察了該藥物遞送系統(tǒng)在體外三種常見的生物體系液體中的穩(wěn)定性、超聲發(fā)熱行為、MTN-NH2-HA在超聲作用下ROS產(chǎn)生情況、不同溫度(37℃、40℃、45℃)的釋放環(huán)境下體外釋藥行為及是否有超聲作用下的體外釋藥行為。由結(jié)果表明:此制劑在這三種常見的生物體系液體環(huán)境中穩(wěn)定性良好;聚焦超聲具有良好的發(fā)熱效應(yīng);MTN在超聲作用下能產(chǎn)生較多的ROS,可用于SDT。不同溫度釋放環(huán)境下釋藥的速度和程度大小為:45℃40℃37℃,表明該藥物遞送系統(tǒng)具有溫敏性;超聲組的藥物釋放速度與程度大大高于未超聲組,表明該藥物遞送系統(tǒng)具有超聲敏感性。3.超聲敏感型納米藥物遞送系統(tǒng)的體內(nèi)行為考察。分別考察了MTN/DTX@TD制劑的體內(nèi)分布行為、抗腫瘤活性、病理學(xué)特征及血常規(guī)實(shí)驗(yàn)等。研究結(jié)果表明:MTN/DTX@TD制劑對(duì)腫瘤組織具有一定的靶向性,且在US作用下對(duì)腫瘤組織的抑制作用大大提高,且顯著地降低了對(duì)正常組織的毒性,特別是對(duì)肝臟與血液的毒性。本研究以MTN和TD制備了具有高時(shí)空分辨率的超聲敏感型藥物遞送系統(tǒng),該系統(tǒng)通過(guò)多機(jī)制聯(lián)合的方式顯著提高了腫瘤治療效率、并通過(guò)高效超聲控釋有效降低藥物毒性,對(duì)惡性腫瘤的多機(jī)制治療及藥物智能控釋方面提供了新思路。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R943

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