本文關(guān)鍵詞： 銠 手性硫烯配體 不對(duì)稱催化 手性叔醇 不對(duì)稱加成 手性雙烯 重氮化合物 不對(duì)稱C-H插入 C-H官能團(tuán)化　出處：《中國(guó)科學(xué)院大學(xué)(中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：本文分為兩個(gè)部分:第一部分主要包括新型手性硫烯配體的設(shè)計(jì)、合成及其在銠催化的硼酸對(duì)前手性酮的不對(duì)稱加成中的應(yīng)用,構(gòu)建了一系列高光學(xué)活性的手性叔醇類化合物;第二部分主要討論銠(I)/手性雙烯絡(luò)合物催化介導(dǎo)的烯基重氮酯對(duì)富電子芳環(huán)的不對(duì)稱C-H插入,實(shí)現(xiàn)了吲哚以及苯胺衍生物的不對(duì)稱C-H官能團(tuán)化。1、新型手性硫烯配體的設(shè)計(jì)、合成以及在酮的不對(duì)稱加成中的應(yīng)用隨著氟有機(jī)化學(xué)的不斷發(fā)展,將氟引入到藥物分子中成為新藥研發(fā)的一個(gè)重要策略。因?yàn)榉拥膹?qiáng)電負(fù)性以及體積與氫原子相似的特點(diǎn),氟原子的引入可以在分子的立體結(jié)構(gòu)不發(fā)生明顯變化的情況下,電子性質(zhì)發(fā)生較大的改變,從而可能導(dǎo)致其理化性質(zhì)以及生物活性產(chǎn)生較大的改變。手性叔醇是許多生物活性分子的結(jié)構(gòu)骨架,在該類結(jié)構(gòu)中引入氟原子是藥物結(jié)構(gòu)改造的一個(gè)重要的策略,因此發(fā)展高效構(gòu)建高光學(xué)活性的含氟手性叔醇的方法是非常有意義的。我們小組一直致力于過渡金屬參與的不對(duì)稱催化反應(yīng)的研究,并成功發(fā)展了一系列結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單,合成方便的手性硫烯配體。在此基礎(chǔ)上我們又發(fā)展了一類新型的雙鍵上三取代的硫烯配體,并成功將它們運(yùn)用于銠催化的芳基硼酸對(duì)氟代苯乙酮類化合物的不對(duì)稱加成反應(yīng)之中,在溫和的反應(yīng)條件下構(gòu)建了一系列高光學(xué)活性的含氟手性叔醇類化合物。同時(shí),我們也成功將該類配體用于簡(jiǎn)單苯乙酮類化合物的不對(duì)稱芳基加成反應(yīng)中,取得了比較優(yōu)異的結(jié)果。另外,我們還利用支鏈的手性硫烯配體實(shí)現(xiàn)了銠催化的芳基硼酸對(duì)非活潑酮的不對(duì)稱分子內(nèi)加成。反應(yīng)在溫和的條件下進(jìn)行,得到了一系列含季碳手性中心的高光學(xué)純度3-羥基苯并二氫呋喃類化合物,成功實(shí)現(xiàn)了一系列高光學(xué)活性的3-羥基苯并二氫呋喃類化合物的構(gòu)建,為含有類似骨架的藥物分子的合成提供了一條可行的途徑。此外,相關(guān)產(chǎn)物經(jīng)簡(jiǎn)單的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化,可以用于含2,3-二氫苯并呋喃和1,3-二氫苯并呋喃結(jié)構(gòu)的手性螺環(huán)化合物的合成,這類化合物的合成通常非常困難。2、Rh(I)催化介導(dǎo)的芳烴的不對(duì)稱C-H插入反應(yīng)研究C-C鍵是構(gòu)成有機(jī)化合物骨架的基礎(chǔ),其構(gòu)建也是有機(jī)合成領(lǐng)域一個(gè)非常重要的課題。過渡金屬介導(dǎo)的卡賓的不對(duì)稱C-H插入反應(yīng)作為構(gòu)建C-C鍵直接而有效的方法而引起化學(xué)家們濃厚的興趣,雖然C(sp3)雜化的C-H鍵的不對(duì)稱插入已經(jīng)取得了很好的結(jié)果,但是C(sp2)雜化的C-H鍵的不對(duì)稱插入結(jié)果卻仍然難以令人滿意。近來我們課題組發(fā)展了一類C1對(duì)稱的手性雙烯配體,并相繼成功將其用于一價(jià)銠卡賓介導(dǎo)的重氮化合物的不對(duì)稱B-H、Si-H插入反應(yīng)之中。在此基礎(chǔ)上,我們進(jìn)一步將該催化體系拓展到烯基重氮酯對(duì)吲哚的不對(duì)稱C-H插入反應(yīng)中。利用銠(I)/雙烯絡(luò)合物催化,在溫和的反應(yīng)條件下實(shí)現(xiàn)了苯乙烯基重氮酯對(duì)吲哚3-位的不對(duì)稱C-H官能團(tuán)化,高立體選擇性地構(gòu)建了一系列手性γ-苯基-γ-吲哚基-α,β-不飽和酯類化合物。利用類似的反應(yīng)策略我們還實(shí)現(xiàn)了苯乙烯基重氮酯對(duì)苯胺衍生物的不對(duì)稱C-H官能團(tuán)化,得到了一系列苯環(huán)上各種官能團(tuán)取代的γ,γ-二芳基-α,β-不飽和酯類化合物,光學(xué)純度最高為95%ee�；谠摲椒ǖ玫降幕衔�,經(jīng)Birch還原脫除苯環(huán)上的氨基可以順利地得到常見的手性偕二芳基骨架,我們還利用Friedel Crafts反應(yīng)、Mitsunobu反應(yīng)、Buchwald偶聯(lián)以及插入串聯(lián)Oxa-Michael加成等反應(yīng)合成了一系列苯并五元、六元以及七元環(huán)的雜環(huán)化合物,實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)物分子的多樣性衍生,為進(jìn)一步的生物活性研究和藥物發(fā)現(xiàn)提供了重要的基礎(chǔ)和可能。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)科學(xué)院大學(xué)(中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R914

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本文編號(hào)：1552769