本文關(guān)鍵詞： 鎮(zhèn)痛藥 慢性疼痛 多靶點(diǎn)激動(dòng)劑 神經(jīng)肽FF(NPFF) 阿片 耐受　出處：《蘭州大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：疼痛是一種不愉快的感覺或者情緒體驗(yàn),生理?xiàng)l件下的疼痛對(duì)我們的身體是一種保護(hù)機(jī)制,能夠提醒我們存在潛在的傷害或者疾病。然而,慢性疼痛卻能夠顯著影響人們的生活質(zhì)量,并且全球每年有數(shù)千萬(wàn)人遭受著各種各樣的疼痛。疼痛的治療,尤其是慢性疼痛的治療是臨床上面臨的一個(gè)重大挑戰(zhàn)。盡管阿片類鎮(zhèn)痛藥物在治療各種急重性和慢性疼痛中起到了重要的作用,但是目前的阿片類鎮(zhèn)痛藥物具有一系列的副作用,因而極大地限制了它們?cè)谂R床上尤其在慢性疼痛治療中的應(yīng)用。因此,鎮(zhèn)痛效果好且毒副作用小的新型鎮(zhèn)痛藥物的研發(fā)需求已經(jīng)越來(lái)越迫切。最近的研究發(fā)現(xiàn),多靶點(diǎn)的阿片類鎮(zhèn)痛藥物研發(fā)可能是減少阿片副作用一個(gè)非常有效的策略。已有的研究表明神經(jīng)肽FF(NPFF)對(duì)阿片的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)痛耐受以及成癮等多種活性具有重要的調(diào)節(jié)作用。我們近期的研究報(bào)道了一種基于阿片肽和NPFF關(guān)鍵藥效團(tuán)構(gòu)建的嵌合肽BN-9,其能夠產(chǎn)生高效、無(wú)耐受的鎮(zhèn)痛作用。然而,多靶點(diǎn)分子對(duì)每個(gè)靶標(biāo)活性的平衡對(duì)其藥效以及可能的副作用具有重要的影響。為了闡述多靶點(diǎn)分子BN-9的構(gòu)效關(guān)系,同時(shí)獲得更高效且低副作用的新型阿片/NPFF多靶點(diǎn)分子,本論文設(shè)計(jì)合成了11個(gè)BN-9的類似物,并且對(duì)這些類似物的在體和離體的藥理學(xué)活性進(jìn)行了鑒定。在體外cAMP功能實(shí)驗(yàn)中,這些類似物均表現(xiàn)為阿片受體和NPFF受體的多靶點(diǎn)激動(dòng)劑。在小鼠甩尾實(shí)驗(yàn)中,除類似物2和3以外,其余類似物側(cè)腦室給藥后都能產(chǎn)生與母肽BN-9相當(dāng)或更強(qiáng)的無(wú)耐受鎮(zhèn)痛作用。其中類似物11(DN-9)的鎮(zhèn)痛作用是BN-9的33倍。側(cè)腦室注射DN-9產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛作用能被μ和δ阿片受體的選擇性拮抗劑β-FNA和nor-BNI完全拮抗,而NPFF受體拮抗劑能增強(qiáng)DN-9的鎮(zhèn)痛作用。以上結(jié)果說明DN-9在腦室水平的鎮(zhèn)痛作用主要由μ和κ阿片受體介導(dǎo),同時(shí)NPFF受體在該鎮(zhèn)痛作用中起到抗阿片的作用。另外,側(cè)腦室注射DN-9在福爾馬林痛模型和CFA誘導(dǎo)的慢性炎癥痛模型中都具有很強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用。值得一提的是,在甩尾實(shí)驗(yàn)以及CFA誘導(dǎo)的慢性炎癥痛模型中,側(cè)腦室連續(xù)6天給藥,DN-9都不會(huì)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛耐受,同時(shí)也不會(huì)與嗎啡產(chǎn)生交叉耐受現(xiàn)象。在脊髓水平,DN-9在多種臨床前疼痛模型中都表現(xiàn)出非常強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用。在小鼠甩尾實(shí)驗(yàn)中,DN-9的鎮(zhèn)痛作用是BN-9的218倍,是嗎啡的263倍,同時(shí)連續(xù)給藥不會(huì)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛耐受。拮抗實(shí)驗(yàn)的結(jié)果與腦室水平相似,DN-9在脊髓水平的鎮(zhèn)痛作用主要是由阿片受體介導(dǎo),并且NPFF受體也參與了DN-9的脊髓鎮(zhèn)痛。鞘內(nèi)注射DN-9在手術(shù)后痛、醋酸扭體、福爾馬林痛、角叉藻多糖誘導(dǎo)的炎癥痛以及神經(jīng)痛模型中都具有良好的鎮(zhèn)痛作用。DN-9在這些痛模型中的鎮(zhèn)痛的ED50值都在pmol級(jí)。本論文同時(shí)也探討了DN-9在系統(tǒng)水平的鎮(zhèn)痛作用。腹腔注射DN-9在小鼠甩尾實(shí)驗(yàn)、醋酸扭體、福爾馬林痛以及手術(shù)后痛等疼痛模型中均能產(chǎn)生顯著的鎮(zhèn)痛作用。使用阿片受體和NPFF受體拮抗劑的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,腹腔注射DN-9產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛作用主要通過阿片受體介導(dǎo),而NPFF系統(tǒng)不參與DN-9在系統(tǒng)水平的鎮(zhèn)痛作用。此外,DN-9在胃腸運(yùn)動(dòng)抑制、條件位置偏愛、心血管調(diào)節(jié)、體溫調(diào)節(jié)以及運(yùn)動(dòng)功能和協(xié)調(diào)性等方面都表現(xiàn)出較低的副作用�？偟膩�(lái)說,本研究中,我們首先設(shè)計(jì)合成并且藥理學(xué)鑒定了一系列阿片/NPFF受體多靶點(diǎn)激動(dòng)劑BN-9的類似物。我們進(jìn)一步篩選出DN-9,其能夠產(chǎn)生高效、無(wú)耐受的鎮(zhèn)痛,并且消除或者減弱了一些阿片類鎮(zhèn)痛藥物常見的副作用。DN-9可以作為研發(fā)高效、低副作用的多靶點(diǎn)阿片類鎮(zhèn)痛藥物的一個(gè)非常好的前體化合物。本研究同時(shí)也證明了可以將阿片肽和NPFF的關(guān)鍵藥效團(tuán)嵌合在同一個(gè)分子中從而產(chǎn)生高效、無(wú)耐受的鎮(zhèn)痛作用。
[Abstract]:Pain is an unpleasant sensation or emotion experience and physiological conditions of pain is a protective mechanism for our body, to remind us of the potential injury or illness. However, chronic pain can significantly affect the quality of people's lives, and the world every year tens of millions of people suffer from a variety of pain. The treatment of pain, especially in the treatment of chronic pain is a major clinical challenge facing. Although opioid analgesics in the treatment of various acute and chronic pain has played an important role, but with a series of side effects of the opioid analgesic drugs, which greatly limits their in clinic, especially in the treatment of chronic pain in the application. Therefore, a good analgesic effect and new analgesic drugs with little toxicity research becomes more and more urgent. A recent study found that multiple targets The opioid analgesic drug development may reduce opioid side effects of a very effective strategy. Studies have shown that neuropeptide FF (NPFF) on opioid analgesia, analgesic tolerance and addiction and other activities play an important role. Our recent studies reported a chimeric peptide opioid peptide and BN-9 NPFF key pharmacophore model based on it can produce efficient analgesia without tolerance. However, the balance of multi target molecules for each target activity has a significant influence on the efficacy and possible side effects. In order to explain the structure-activity relationship of target molecule BN-9, and obtain new opioid /NPFF more efficient low side effects of multiple target molecules, 11 BN-9 analogues were designed and synthesized in this paper, and these analogues in vitro and pharmacology activity were identified. The function of cAMP in vitro experiments, these similar Things were targets of opioid receptor and NPFF receptor agonist. In the tail flick test, in addition to analogs 2 and 3, the remaining analogue intracerebroventricular administration can produce analgesic effect without tolerance with the parent peptide BN-9 equivalent or stronger. Among the 11 analogues (DN-9) analgesia effect is 33 times that of BN-9. The analgesic effect of intracerebroventricular injection of DN-9 can be produced by selective antagonist Mu and delta opioid receptors -FNA and nor-BNI completely antagonistic agent beta, and NPFF receptor antagonists can enhance the analgesic effect of DN-9. The above results showed that the analgesic effect of DN-9 on ventricular level mainly by opioid receptor mediated by NPFF receptor in the analgesic effect plays anti opioid effect. In addition, it has strong analgesic effect of the chronic inflammatory pain model of intracerebroventricular injection of DN-9 in formalin pain model induced by CFA. It is worth mentioning that the induction in the tail flick test and CFA The chronic inflammatory pain model, lateral ventricle was administered for 6 consecutive days, DN-9 will not produce analgesia tolerance, but also will not cross with morphine tolerance. At the spinal cord level, DN-9 in a variety of preclinical models of pain showed analgesic effect is very strong. In the tail flick test, the analgesic effect of DN-9 is BN-9 218 times, 263 times of morphine analgesic tolerance, while continuing to produce drug not. The antagonistic experiment result is similar to ventricular level, the analgesic effect of DN-9 in spinal cord is mainly mediated by the opioid receptors, and NPFF receptors in the DN-9 spinal analgesia. Intrathecal injection of DN-9 in postoperative pain formalin, acetic acid, and has a good analgesic effect of.DN-9 in the analgesic pain model in carrageenan polysaccharide induced inflammatory pain and neuropathic pain models in the ED50 value at the pmol level. The paper also discusses the DN-9 in the Department The level of analgesia in the tail flick test. Intraperitoneal injection of DN-9, acetic acid, formalin and pain after the operation pain model can generate significant analgesic effects. The experimental results using the opioid receptor and NPFF receptor antagonists show that the analgesic effect of intraperitoneal injection of DN-9 is mainly mediated by opioid receptors, while the NPFF system is not involved in the analgesic effect of DN-9 in system level. In addition, DN-9 in the inhibition of gastrointestinal motility, CPP, cardiovascular regulation, thermoregulation and motion function and coordination in terms of lower side effects. In general, in this study, we first design and synthesis and identification of pharmacology a series of analogues of /NPFF opioid receptor agonist BN-9 multi targets. We screened DN-9, which can produce high tolerance, no pain, and eliminate or weaken some opioid town .DN-9 pain drug common side effects can be used to develop an efficient, a very good precursor compound target low side effects of opioid drugs. This study also demonstrated that opioids and NPFF can be the key to produce high efficiency chimeric pharmacophore in the same molecule, analgesia the role of tolerance.

【學(xué)位授予單位】：蘭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R96

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本文編號(hào)：1542339