本文關鍵詞： 端粒酶 G-四鏈體 配體 藥效團模型 分子對接　出處：《中央民族大學》2016年碩士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：G-四鏈體存在于人類很多重要部位,如癌基因啟動子區(qū)域以及染色體末端的端粒。它是由富含鳥嘌呤(G Guanine)的DNA序列在某種環(huán)境條件下自身組裝而成的特殊二級結構。在癌細胞以及永生化細胞系中,端粒酶顯示活性,能夠起到對端粒的延長作用,而G-四鏈體的存在抑制了端粒酶的活性,使細胞在分裂過程中端粒逐漸縮短,細胞正常走向滅亡。靶向G-四鏈體的抗癌藥物設計成為了當前十分重要手段,因此本文構建了基于端粒G-四鏈體配體、受體、受體-配體復合物構建藥效團模型,并利用含有活性和非活性的配體測試集進行藥效團模型的驗證。然后以三個藥效團模型在天然產物數據庫中進行高通量的虛擬篩選,先通過快速分子對接和半柔性對接,再通過半柔性的精準分子對接技術。在理論上確認了端粒G-四鏈體的配體化合物。本文主要研究內容和結果如下：分別基于端粒G-四鏈體配體、受體、受體-配體復合物構建了藥效團模型,并利用含有活性和非活性的測試集對藥效團模型進行驗證,選擇三個最佳的藥效團模型。以三個最佳的藥效團模型在天然產物數據庫中進行高通量的虛擬篩選,得到3600個化合物,根據類藥性原則和和Veber原則過濾掉一大部分化合物,三個模型分別剩下化合物377、359、362個化合物,這些剩下的化合物都具有成藥的可能性。先對篩選結果進行快速分子對接技術,三個模型的化合物分別剩下270、208、256個。然后利用半柔性分子對接技術對以上三個模型所剩下的化合物中打分排名前50的化合物進行一致性打分評價,根據打分情況和三個模型共有的化合物進行分析,Cimiracemate B、Cimiracemate C、Cimiracemate D、Anticancer Stilbenolignan PM V70P691-042、Anticancer Flavonoid PMV70P691-97為最佳化合物。最終通過半柔性精準分子對接技術對以上五個化合物進行分子對接并分析對接結果。最終確認以上五個化合物在理論上可作為端粒G-四鏈體的配體,為抗癌藥物的研發(fā)和設計提供了一定的理論基礎。
[Abstract]:The G-quadruplex exists in many important parts of human beings. Such as the promoter region of the oncogene and the telomere at the end of the chromosome. It is a special secondary structure assembled by a DNA sequence rich in guanine under certain environmental conditions. In cancer cells and immortalized cell lines, Telomerase activity can prolong the telomere, and the existence of G-quad inhibits the telomerase activity, which makes the telomere shorten gradually during cell division. The design of anticancer drugs targeting G-quadruplex has become a very important means, so we have constructed a pharmacophore model based on telomeric G-quad ligand, receptor and receptor-ligand complex. The pharmacophore model was verified by using the ligands containing active and inactive ligands. Then three pharmacophore models were used to perform high-throughput virtual screening in the natural product database. First, rapid molecular docking and semi-flexible docking were performed. The ligand compounds of telomere G-quadruplex were theoretically confirmed by semi-flexible precise molecular docking technique. The main contents and results of this paper are as follows: based on telomere G-quad ligand, receptor, The pharmacophore model was constructed by receptor-ligand complex, and the pharmacophore model was verified by test set containing active and inactive. Three best pharmacophore models were selected. Three best pharmacophore models were used to carry out high-throughput virtual screening in the natural product database, and 3,600 compounds were obtained, and a large number of compounds were filtered out according to the drug-like and Veber principles. There are 377,359,362 compounds left in each of the three models, and the remaining compounds have the possibility of proprietary medicine. The screening results are first screened by rapid molecular docking. The compounds of the three models were 270, 208 and 256, respectively. Then the consistency of the top 50 compounds of the three models was evaluated by using the semi-flexible molecular docking technique. According to the scoring situation and the common compounds of the three models, the Cimiracemate Cimiracemate Cor Cimiracemate DU Anticancer Stilbenolignan PM V70P691-042Anticancer Flavonoid PMV70P691-97 was selected as the best compound. Finally, the molecular docking of the above five compounds was carried out by semi-flexible precise molecular docking technique. Finally confirmed that the above five compounds could theoretically be used as ligand of telomeric G-quadruplex, It provides a theoretical basis for the development and design of anticancer drugs.
【學位授予單位】：中央民族大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R91

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