本文關(guān)鍵詞： SN-38 納米晶體 抗腫瘤 細胞攝取 藥動學(xué)　出處：《錦州醫(yī)科大學(xué)》2017年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：目的本研究選取7-乙基-10-羥基喜樹堿(7-ethyl-10-hydroxycamptothecin,SN-38)作為難溶性藥的模型藥物,以納米晶為提高難溶性藥物溶解度的關(guān)鍵技術(shù),構(gòu)建SN-38納米晶體釋藥系統(tǒng),進行體內(nèi)外研究,并考察了粒徑對納米晶體的體內(nèi)外行為的影響,由此評價納米晶體技術(shù)應(yīng)用于提高腫瘤化療療效的優(yōu)勢及可行性。方法采用高壓均質(zhì)法制備SN-38納米晶體混懸液,以粒徑及室溫放置粒徑的穩(wěn)定性為評價指標,進行穩(wěn)定劑用量的確定,并考察了均質(zhì)壓力和均質(zhì)循環(huán)數(shù)對納米晶體混懸液粒徑的影響,通過控制工藝參數(shù),制備了兩種不同粒徑的SN-38納米晶體混懸液;采用動態(tài)光散射法(DLS)、透射電鏡(TEM)和X射線粉末衍射(XRPD)對兩種納米晶體的粒徑、多分散系數(shù)(PDI)、Zeta電位、粒子形態(tài)和晶型變化進行表征;采用透析袋法對SN-38溶液、兩種SN-38納米晶、物理混合物的體外釋放行為進行考察;以SN-38溶液為對照,采用激光掃描共聚焦顯微鏡(CLSM)考察人纖維肉瘤HT1080細胞對兩種SN-38納米晶的攝取情況、采用MTT法評價兩種納米晶體混懸液對MCF-7、HT1080和Hep G-2三種腫瘤細胞的細胞毒性;并進一步以SN-38溶液作為對照,對兩種SN-38納米晶體混懸液進行了體內(nèi)評價:采用SD大鼠對SN-38納米晶的藥代動力學(xué)特征進行研究;構(gòu)建MCF-7荷瘤裸鼠模型,對SN-38納米晶的體內(nèi)抗腫瘤作用和組織分布進行研究。結(jié)果通過控制高壓均質(zhì)法制備工藝,制得兩種粒徑的SN-38納米晶體混懸液SN-38/NCs-A和SN-38/NCs-B。SN-38/NCs-A和SN-38/NCs-B的粒徑分別為(229.5±1.99)nm和(799.2±14.44)nm,PDI分別為0.141±0.015和0.202±0.067,Zeta電位分別為-(27.1±0.36)m V和-(27.6±0.21)m V;透射電鏡下,兩種藥物粒子均呈錐形結(jié)構(gòu);XRPD結(jié)果顯示,在納米化前后,SN-38的晶型均未發(fā)生改變;體外釋放結(jié)果表明,與物理混合物相比,納米晶顯著提高了SN-38的體外釋放速率,小粒徑的SN-38/NCs-A的釋放速率顯著高于大粒徑的SN-38/NCs-B的釋放速率;與SN-38溶液相比,納米晶緩釋作用明顯;細胞攝取實驗表明,給藥12 h后,SN-38/NCs-A在腫瘤細胞中的蓄積量顯著高于SN-38/NCs-B組和溶液組,且藥物主要分布在細胞核中,而細胞對SN-38/NCs-B和溶液的攝取量均較少,無明顯差異,且藥物均未到達細胞核;細胞毒性研究結(jié)果表明,對于MCF-7、HT1080和Hep G-2三種腫瘤細胞,SN-38/NCs-A的細胞毒性顯著高于SN-38/NCs-B組和溶液組,同時SN-38/NCs-B對MCF-7和Hep G-2細胞的細胞毒性顯著高于溶液組,而SN-38/NCs-B對HT1080細胞的細胞毒性與溶液組無顯著性差異。SD大鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)研究結(jié)果表明,與溶液相比,SN-38/NCs-A可以顯著提高藥物的曲線下面積,降低藥物的清除率,延長平均滯留時間,顯著提高SN-38的生物利用度,而SN-38/NCs-B由于粒徑較大而顯示出不同的藥代特征,與SN-38/NCs-A和溶液相比,SN-38/NCs-B的清除率最大,曲線下面積最小。MCF-7荷瘤裸鼠體內(nèi)抗腫瘤研究結(jié)果表明,SN-38/NCs-A對MCF-7的抗腫瘤活性顯著高于SN-38/NCs-B組和溶液組,SN-38/NCs-B對腫瘤的抑制作用顯著高于溶液組,而均未表現(xiàn)出明顯的毒副作用。組織分布結(jié)果表明,雖然兩種納米晶在肝、脾中的分布較高,但與溶液相比,兩種納米晶顯著提高了SN-38在腫瘤中的蓄積量,且SN-38/NCs-A組在腫瘤中的藥物含量顯著高于SN-38/NCs-B組。結(jié)論制備的兩種SN-38納米晶體混懸液粒徑分別為230 nm和800 nm,為錐形形態(tài)。在制備過程中,藥物晶型保持穩(wěn)定。與溶液相比,納米晶體能顯著提高SN-38的釋放速率、增強腫瘤細胞對藥物的攝取量和細胞毒性、提高藥物的生物利用度和藥物在腫瘤部位的蓄積量,具有顯著的抗腫瘤活性而無明顯毒副作用。粒徑對SN-38納米晶體的體內(nèi)外行為有顯著的影響,230 nm的納米晶較800 nm的納米晶,具有更高的細胞攝取量和細胞毒性、更有利的藥代動力學(xué)行為、更高的腫瘤蓄積量和更顯著的腫瘤抑制作用。
[Abstract]:In this study , the effects of nano - crystal on the particle size , polydispersity index ( PDI ) , zeta potential , particle morphology and crystal type of SN - 38 nanocrystals were investigated by using the method of high pressure homogenization . The results showed that the size of SN - 38 / NCs - A and SN - 38 / NCs - B.SN - 38 / NCs - A and SN - 38 / NCs - B were evaluated by means of high pressure homogenization . The results showed that SN - 38 / NCs - A significantly increased the cytotoxicity of SN - 38 / NCs - A compared with that of SN - 38 / NCs - A and SN - 38 / NCs - A .

【學(xué)位授予單位】：錦州醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R943

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本文編號：1492694