本文關(guān)鍵詞： 乳腺癌 阿霉素 磁靶向 pH敏感 復(fù)合納米載體　出處：《福建中醫(yī)藥大學(xué)》2017年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：阿霉素(Doxorubicin,DOX)作為白血病、惡性淋巴瘤及乳腺癌等腫瘤的一線化療藥物,可通過進(jìn)入腫瘤細(xì)胞并嵌入DNA分子與之連接,從而抑制DNA的復(fù)制與合成,達(dá)到抑制腫瘤生長的目的。但阿霉素對正常組織、器官的較大毒副作用限制了其應(yīng)用。采用現(xiàn)代藥劑技術(shù)開發(fā)新型靶向控釋的藥物傳遞系統(tǒng),可將化療藥物靶向輸送到治療部位并局部控制釋放,最大限度地降低毒副作用,提高治療效果,增加患者的順應(yīng)性,是化療藥物減毒增效的重要途徑之一。本課題基于介孔硅材料,結(jié)合Fe304磁性納米粒和具有pH響應(yīng)性的高分子材料PEG-b-PAsp等構(gòu)建出新型功能性復(fù)合納米材料作為阿霉素載體。該復(fù)合納米載體利用介孔硅的有序孔道結(jié)構(gòu)、較大的比表面積和孔容、良好的生物相容性和穩(wěn)定性、表面易功能化等特點,同時也結(jié)合了 Fe304納米粒的磁靶向性及pH響應(yīng)性高分子可對藥物控制釋放等特性,有望實現(xiàn)阿霉素腫瘤靶向遞送和控制釋放,達(dá)到減毒增效的目的,提高腫瘤化療效果。本論文的主要研究內(nèi)容分為四部分:一、復(fù)合納米粒Fe3O4@nSiO2@mSiO2@PEG-b-PAsp@DOX(DOX-NPs)的制備、表征及載藥量的優(yōu)化;二、復(fù)合納米粒對乳腺癌4T1細(xì)胞的體外增殖抵制作用研究;三、復(fù)合納米粒對乳腺癌§4T1模型的抑制作用研究;四、復(fù)合納米粒對乳腺癌4T1細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的抑制作用及機制的初步探討。在第一部分復(fù)合納米粒的構(gòu)建中,我們通過水熱法合成了 Fe3O4磁性納米粒,并通過Stober法和溶膠凝膠過程在磁性納米粒Fe3O4表面包覆二氧化硅(nSiO2)層以提高Fe3O4磁性納米粒的穩(wěn)定性和可修飾性,并在實心硅表面包覆一層介孔二氧化硅(mSiO2),合成復(fù)合載體材料Fe3O4@nSiO2@mSiO2。對該復(fù)合載體材料進(jìn)行表面氨基化處理并連接合成的PEG-b-Pasp高分子材料,利用介孔硅良好的吸附特性及PEG-b-PAsp與阿霉素靜電結(jié)合能力負(fù)載阿霉素,制備出高載藥量的磁性介孔二氧化硅阿霉素復(fù)合納米粒Fe3O4@nSiO2@mSiO2@PEG-b-PAsp@DOX。通過正交試驗對載藥條件進(jìn)行優(yōu)化,確定最佳制備條件為C2B1A3D1,即載體材料用量為10 mg、PEG-b-PAsp的用量為4 mg、阿霉素用量為4 mg、加藥后的攪拌時間為1h,制備的納米粒載藥量高達(dá)58.50%(±3.91%)。室溫磁滯曲線及不同pH條件下的釋藥曲線的測定表明載藥復(fù)合納米粒(DOX-NPs)具有良好的磁響應(yīng)性及pH敏感藥物釋放特性。在第二部分研究中我們通過生物透射電鏡、熒光顯微鏡等觀察,證實載體材料可被4T1細(xì)胞有效攝取,并在細(xì)胞中釋放出DOX,增殖抑制實驗表明DOX-NPs具有顯著的對4T1細(xì)胞的抑制增殖作用,并存在著濃度依賴性,其IC50值為1.284μg·mL-1,與游離藥物的體外抑制效果相當(dāng)。第三部分研究中我們通過小鼠4T1乳腺癌移植瘤模型,以瘤體積和瘤重的變化來評價DOX-NPs體內(nèi)的抑制腫瘤生長的效果,以肺部表面節(jié)結(jié)數(shù)及轉(zhuǎn)移灶面積為指標(biāo)來評價其抗轉(zhuǎn)移效果。實驗發(fā)現(xiàn)DOX-NPs具有顯著抑制4T1乳腺癌移植瘤生長的作用,且與游離DOX組相比,小鼠體重減輕較少,表現(xiàn)出較小的毒副作用。DOX-NPs組的肺部表面節(jié)結(jié)數(shù)明顯少于其他組,且肺組織HE切片觀察到DOX-NPs組的轉(zhuǎn)移灶面積均較其他組小,表明DOX-NPs具有抑制4T1細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移的效果�；诘谌糠盅芯恐邪l(fā)現(xiàn)的DOX-NPs具有抑制4T1細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移效果,我們對其可能的作用機制進(jìn)行了初步探討。通過劃痕實驗和Transwell實驗證實DOX-NPs可抑制乳腺癌4T1細(xì)胞的轉(zhuǎn)移及遷移,且隨DOX-NPs濃度升高,抑制作用增強。Western Blot的實驗結(jié)果表明與腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移相關(guān)的細(xì)胞黏附因子E-Cadherin的表達(dá)量隨DOX-NPs處理濃度升高而下降,同時Vimentin的表達(dá)量隨DOX-NPs濃度升高而升高,因此說明DOX-NPs可以通過抑制或逆轉(zhuǎn)乳腺癌4T1細(xì)胞的細(xì)胞上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelial-Mesenchymal Transition,EMT),而抑制乳腺癌 4T1 細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移。以上結(jié)果表明,本課題成功地制備了 pH敏感的磁性介孔二氧化硅阿霉素復(fù)合納米粒Fe304@nSiO2@mSi02@PEG-b-PAsp@DOX,在體內(nèi)外均表現(xiàn)出良好的抑制乳腺癌4T1細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移效果,達(dá)到了減毒增效的目的,且初步證實DOX-NPs可抑制或逆轉(zhuǎn)乳腺癌4T1細(xì)胞的EMT,在腫瘤治療領(lǐng)域有潛在的應(yīng)用前景。
[Abstract]:The invention relates to a novel functional composite nanometer material , which is based on mesoporous silicon material , combines Fe304 magnetic nanoparticles and high molecular material PEG - b - PAsp with pH responsiveness , The results showed that the pH - sensitive magnetic mesoporous silica - adriamycin composite nanoparticles Fe304 @ nSiO2 @ mSi02 @ PEG - b - PAsp @ were successfully prepared in this study .

【學(xué)位授予單位】：福建中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R943;R96

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本文編號：1477370