本文關(guān)鍵詞：基于藥效團(tuán)技術(shù)與專利檢索的降脂中藥發(fā)現(xiàn)研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

基于藥效團(tuán)技術(shù)與專利檢索的降脂中藥發(fā)現(xiàn)研究

人氣指數(shù):點 發(fā)布時間:2014-12-29 11:04  來源：  作者：霍曉乾等

 

　　[摘要] 抑制HMG-CoA還原酶的他汀類藥物與激動PPAR-α的貝特類藥物聯(lián)合應(yīng)用相較于單純應(yīng)用能產(chǎn)生更好的降脂效果，但同時也會產(chǎn)生較強的不良反應(yīng)。中藥與HMG-CoA還原酶抑制劑合用治療高血脂療效穩(wěn)定、毒副作用小，為藥物聯(lián)用提供了新的選擇。該文利用藥效團(tuán)技術(shù)搜索中藥化學(xué)成分，追溯其來源中藥，確定潛在的具有PPAR-α激動活性的常用中藥。由于現(xiàn)有中醫(yī)經(jīng)典中未涉及治療高脂血癥的相關(guān)用藥方案以供參考，為確保所選中藥的聯(lián)合應(yīng)用具有較高的安全性和有效性，該文選擇世界傳統(tǒng)藥物專利數(shù)據(jù)庫中已有臨床驗證的能與他汀類藥物聯(lián)合降脂之中藥，并據(jù)此分析藥效團(tuán)命中結(jié)果中的相應(yīng)藥物，最終獲得能作用于PPAR-α且能與他汀類藥物聯(lián)合使用的常用中藥。其中，藥效團(tuán)模型以PPAR-α的8個配體-受體結(jié)合物為研究對象，利用DS程序中的Receptor-Ligand Pharmacophore Generation模塊建立，并以Screen Library模塊進(jìn)行優(yōu)化，獲得最優(yōu)子藥效團(tuán)。最優(yōu)子藥效團(tuán)模型由2個氫鍵受體、3個疏水基團(tuán)以及19個排除體積組成，辨識有效性指數(shù)N值2.82、綜合評價指數(shù)CAI值1.84。采用該模型對TCMD數(shù)據(jù)庫進(jìn)行篩選，命中5 235種化學(xué)成分、1 193種來源天然動植物，最后確定常用中藥62味。專利檢索得到38味常用中藥，與虛擬篩選結(jié)果進(jìn)行比對，最終獲得7味中藥。

　　[關(guān)鍵詞] 降血脂;藥效團(tuán);虛擬篩選;專利檢索;貝特類藥物;藥物聯(lián)用

　　高脂血癥是體內(nèi)膽固醇以及甘油三酯載脂蛋白異常增加的一種病證，是引起動脈粥樣硬化和冠心病的主要危險因子。當(dāng)前，高脂血癥已經(jīng)成為危害人民身體健康的重要疾病之一。目前臨床常用的降脂藥物主要有HMG-CoA還原酶抑制劑類（他汀類）、苯氧芳酸類（貝特類）、膽酸螯合劑類（樹脂類）、煙酸及其衍生物類、多烯脂肪酸類（魚油類）等[1]。但是臨床調(diào)查顯示，部分人群使用單一降脂藥不能使血脂水平達(dá)標(biāo)，因此需要尋求不同種類降脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用。有研究顯示，聯(lián)用他汀類藥物阿托伐他汀和貝特類藥物非諾貝特能夠顯著降低LDL-C水平，升高HDL-C水平，使得患者的血脂水平達(dá)標(biāo)率大幅度上升[2]。其中，他汀類藥物主要通過競爭性抑制HMG-CoA還原酶活性，從而阻礙肝臟內(nèi)源性膽固醇的合成來達(dá)到降低血脂的目的，是目前使用最廣泛的降脂藥之一。貝特類藥物通過激活過氧化物酶增殖體活化受體α（peroxisome proliferator receptor-alpha，PPAR-α），增強脂蛋白脂酶（lipoproteinlipase，LPL）活性，從而降低血漿中TG，LDL-C水平，升高HDL-C水平[3]。但是，有報道提出合用他汀類藥物和貝特類藥物將會增大他汀類藥物橫紋肌溶解不良反應(yīng)的發(fā)生率[4-5]。而中藥發(fā)揮藥效作用往往具有較高的活性和更低的毒副作用的特點[6]，因此，發(fā)現(xiàn)與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用的中藥，對探索中西醫(yī)結(jié)合降脂，提高降脂治療療效同時降低毒副作用具有著重要意義。

　　基于配體-受體復(fù)合物的藥效團(tuán)構(gòu)建是指基于已有的生物大分子結(jié)構(gòu)，得出其中對藥物活性貢獻(xiàn)較大的重要原子和基團(tuán)以及它們之間的空間距離的藥物模型�；谂潴w-受體復(fù)合物的藥效團(tuán)能較為準(zhǔn)確的反映配體與受體相互作用的化學(xué)與空間互補性，因而利用其進(jìn)行虛擬篩選時，具有準(zhǔn)確性高的優(yōu)勢[7]而在藥物科技領(lǐng)域，專利文獻(xiàn)是最系統(tǒng)、最全面的信息資源。利用專利檢索技術(shù)能有效地獲取現(xiàn)有的藥學(xué)科學(xué)技術(shù)和臨床經(jīng)驗，為藥物研發(fā)提供技術(shù)和經(jīng)驗支持[8]。本文利用從PDB（Protein Data Bank）數(shù)據(jù)庫中得到的明確具有PPAR-α激動作用的配體-受體復(fù)合物建立所需的藥效團(tuán)模型，對中藥活性成分進(jìn)行虛擬篩選，獲得能與該靶點相互匹配的中藥活性成分，并據(jù)此追溯其來源中藥。由于現(xiàn)存中醫(yī)經(jīng)典中未有治療高血脂病的相關(guān)用藥方案以供參考，為快速發(fā)現(xiàn)大量安全可靠、臨床效果明確的中西藥聯(lián)用信息，本文考察所得來源中藥在世界傳統(tǒng)藥物專利數(shù)據(jù)庫（world traditional medicine patent database，WTM）中聯(lián)合他汀類藥物的治療情況，綜合藥效團(tuán)篩選和專利檢索，提出既具有PPAR-α激動作用，又能與HMG-CoA還原酶抑制劑相聯(lián)合的常用中藥。

　　1 數(shù)據(jù)與方法

　　1.1 數(shù)據(jù)來源 在PDB數(shù)據(jù)庫中，以 “PPAR-α”為關(guān)鍵詞檢索，，按照以下原則進(jìn)行篩選：復(fù)合物中的配體明確針對高脂血癥;復(fù)合物中的活性位點唯一且已經(jīng)確定。同時，對所得結(jié)果的來源文獻(xiàn)進(jìn)行考證，共確定8個配體-受體復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，其基本信息見表1。為了對建立的藥效團(tuán)模型進(jìn)行測試和優(yōu)化，本文構(gòu)建了包含367個分子的測試集。其中活性分子98個，來源于The Binding Database數(shù)據(jù)庫（http：//www.bindingdb.org/bind/index.jsp）中對PPAR-α具有激動樣作用的化合物;非活性分子269個，來源于MDDR數(shù)據(jù)庫（MDL Drug Data Report： Version 2007.2）。

　　1.2 藥效團(tuán)模型的構(gòu)建 通過DS（Discovery Studio 4.0）的Receptor-Ligand Pharmacophore Generation模塊建立初步的基于受體-配體復(fù)合物的藥效團(tuán)模型。利用Screen Library模塊簡化直接得到的藥效團(tuán)模型，得到子藥效團(tuán)模型[9]。

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本文編號：142629