發(fā)布時(shí)間：2016-10-17 10:31

  本文關(guān)鍵詞：基于藥效團(tuán)技術(shù)與專利檢索的降脂中藥發(fā)現(xiàn)研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

基于藥效團(tuán)技術(shù)與專利檢索的降脂中藥發(fā)現(xiàn)研究

人氣指數(shù):點(diǎn) 發(fā)布時(shí)間:2014-12-29 11:04  來(lái)源：  作者：霍曉乾等

 

　　[摘要] 抑制HMG-CoA還原酶的他汀類藥物與激動(dòng)PPAR-α的貝特類藥物聯(lián)合應(yīng)用相較于單純應(yīng)用能產(chǎn)生更好的降脂效果，但同時(shí)也會(huì)產(chǎn)生較強(qiáng)的不良反應(yīng)。中藥與HMG-CoA還原酶抑制劑合用治療高血脂療效穩(wěn)定、毒副作用小，為藥物聯(lián)用提供了新的選擇。該文利用藥效團(tuán)技術(shù)搜索中藥化學(xué)成分，追溯其來(lái)源中藥，確定潛在的具有PPAR-α激動(dòng)活性的常用中藥。由于現(xiàn)有中醫(yī)經(jīng)典中未涉及治療高脂血癥的相關(guān)用藥方案以供參考，為確保所選中藥的聯(lián)合應(yīng)用具有較高的安全性和有效性，該文選擇世界傳統(tǒng)藥物專利數(shù)據(jù)庫(kù)中已有臨床驗(yàn)證的能與他汀類藥物聯(lián)合降脂之中藥，并據(jù)此分析藥效團(tuán)命中結(jié)果中的相應(yīng)藥物，最終獲得能作用于PPAR-α且能與他汀類藥物聯(lián)合使用的常用中藥。其中，藥效團(tuán)模型以PPAR-α的8個(gè)配體-受體結(jié)合物為研究對(duì)象，利用DS程序中的Receptor-Ligand Pharmacophore Generation模塊建立，并以Screen Library模塊進(jìn)行優(yōu)化，獲得最優(yōu)子藥效團(tuán)。最優(yōu)子藥效團(tuán)模型由2個(gè)氫鍵受體、3個(gè)疏水基團(tuán)以及19個(gè)排除體積組成，辨識(shí)有效性指數(shù)N值2.82、綜合評(píng)價(jià)指數(shù)CAI值1.84。采用該模型對(duì)TCMD數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行篩選，命中5 235種化學(xué)成分、1 193種來(lái)源天然動(dòng)植物，最后確定常用中藥62味。專利檢索得到38味常用中藥，與虛擬篩選結(jié)果進(jìn)行比對(duì)，最終獲得7味中藥。

　　[關(guān)鍵詞] 降血脂;藥效團(tuán);虛擬篩選;專利檢索;貝特類藥物;藥物聯(lián)用

　　高脂血癥是體內(nèi)膽固醇以及甘油三酯載脂蛋白異常增加的一種病證，是引起動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病的主要危險(xiǎn)因子。當(dāng)前，高脂血癥已經(jīng)成為危害人民身體健康的重要疾病之一。目前臨床常用的降脂藥物主要有HMG-CoA還原酶抑制劑類（他汀類）、苯氧芳酸類（貝特類）、膽酸螯合劑類（樹(shù)脂類）、煙酸及其衍生物類、多烯脂肪酸類（魚(yú)油類）等[1]。但是臨床調(diào)查顯示，部分人群使用單一降脂藥不能使血脂水平達(dá)標(biāo)，因此需要尋求不同種類降脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用。有研究顯示，聯(lián)用他汀類藥物阿托伐他汀和貝特類藥物非諾貝特能夠顯著降低LDL-C水平，升高HDL-C水平，使得患者的血脂水平達(dá)標(biāo)率大幅度上升[2]。其中，他汀類藥物主要通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制HMG-CoA還原酶活性，從而阻礙肝臟內(nèi)源性膽固醇的合成來(lái)達(dá)到降低血脂的目的，是目前使用最廣泛的降脂藥之一。貝特類藥物通過(guò)激活過(guò)氧化物酶增殖體活化受體α（peroxisome proliferator receptor-alpha，PPAR-α），增強(qiáng)脂蛋白脂酶（lipoproteinlipase，LPL）活性，從而降低血漿中TG，LDL-C水平，升高HDL-C水平[3]。但是，有報(bào)道提出合用他汀類藥物和貝特類藥物將會(huì)增大他汀類藥物橫紋肌溶解不良反應(yīng)的發(fā)生率[4-5]。而中藥發(fā)揮藥效作用往往具有較高的活性和更低的毒副作用的特點(diǎn)[6]，因此，發(fā)現(xiàn)與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用的中藥，對(duì)探索中西醫(yī)結(jié)合降脂，提高降脂治療療效同時(shí)降低毒副作用具有著重要意義。

　　基于配體-受體復(fù)合物的藥效團(tuán)構(gòu)建是指基于已有的生物大分子結(jié)構(gòu)，得出其中對(duì)藥物活性貢獻(xiàn)較大的重要原子和基團(tuán)以及它們之間的空間距離的藥物模型�；谂潴w-受體復(fù)合物的藥效團(tuán)能較為準(zhǔn)確的反映配體與受體相互作用的化學(xué)與空間互補(bǔ)性，因而利用其進(jìn)行虛擬篩選時(shí)，具有準(zhǔn)確性高的優(yōu)勢(shì)[7]而在藥物科技領(lǐng)域，專利文獻(xiàn)是最系統(tǒng)、最全面的信息資源。利用專利檢索技術(shù)能有效地獲取現(xiàn)有的藥學(xué)科學(xué)技術(shù)和臨床經(jīng)驗(yàn)，為藥物研發(fā)提供技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)支持[8]。本文利用從PDB（Protein Data Bank）數(shù)據(jù)庫(kù)中得到的明確具有PPAR-α激動(dòng)作用的配體-受體復(fù)合物建立所需的藥效團(tuán)模型，對(duì)中藥活性成分進(jìn)行虛擬篩選，獲得能與該靶點(diǎn)相互匹配的中藥活性成分，并據(jù)此追溯其來(lái)源中藥。由于現(xiàn)存中醫(yī)經(jīng)典中未有治療高血脂病的相關(guān)用藥方案以供參考，為快速發(fā)現(xiàn)大量安全可靠、臨床效果明確的中西藥聯(lián)用信息，本文考察所得來(lái)源中藥在世界傳統(tǒng)藥物專利數(shù)據(jù)庫(kù)（world traditional medicine patent database，WTM）中聯(lián)合他汀類藥物的治療情況，綜合藥效團(tuán)篩選和專利檢索，提出既具有PPAR-α激動(dòng)作用，又能與HMG-CoA還原酶抑制劑相聯(lián)合的常用中藥。

　　1 數(shù)據(jù)與方法

　　1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源 在PDB數(shù)據(jù)庫(kù)中，以 “PPAR-α”為關(guān)鍵詞檢索，，按照以下原則進(jìn)行篩選：復(fù)合物中的配體明確針對(duì)高脂血癥;復(fù)合物中的活性位點(diǎn)唯一且已經(jīng)確定。同時(shí)，對(duì)所得結(jié)果的來(lái)源文獻(xiàn)進(jìn)行考證，共確定8個(gè)配體-受體復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，其基本信息見(jiàn)表1。為了對(duì)建立的藥效團(tuán)模型進(jìn)行測(cè)試和優(yōu)化，本文構(gòu)建了包含367個(gè)分子的測(cè)試集。其中活性分子98個(gè)，來(lái)源于The Binding Database數(shù)據(jù)庫(kù)（http：//www.bindingdb.org/bind/index.jsp）中對(duì)PPAR-α具有激動(dòng)樣作用的化合物;非活性分子269個(gè)，來(lái)源于MDDR數(shù)據(jù)庫(kù)（MDL Drug Data Report： Version 2007.2）。

　　1.2 藥效團(tuán)模型的構(gòu)建 通過(guò)DS（Discovery Studio 4.0）的Receptor-Ligand Pharmacophore Generation模塊建立初步的基于受體-配體復(fù)合物的藥效團(tuán)模型。利用Screen Library模塊簡(jiǎn)化直接得到的藥效團(tuán)模型，得到子藥效團(tuán)模型[9]。

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本文編號(hào)：142629