本文關(guān)鍵詞：新型喹啉類VEGFR激酶抑制劑的設(shè)計(jì)、合成與初步抗腫瘤活性評(píng)價(jià)　出處：《廣西醫(yī)科大學(xué)》2017年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：近幾年癌癥人數(shù)急劇增長(zhǎng),據(jù)統(tǒng)計(jì)中國(guó)每分鐘就有6人被確診為癌癥患者,癌癥不僅是中國(guó)所面臨的一個(gè)重大挑戰(zhàn),更是世界性的一個(gè)難題。分子靶向治療是一種能夠特異性得作用于腫瘤細(xì)胞的治療方法,首先阻斷腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移,然后誘導(dǎo)其凋亡,最后抑制并殺死腫瘤細(xì)胞。在已知的靶向抗腫瘤小分子中,以血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF及其受體VEGFR為靶點(diǎn)的小分子抗腫瘤藥物是近幾年的研究熱點(diǎn),而以VEGFR為靶點(diǎn)的激酶抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及初步抗腫瘤活性評(píng)價(jià)正是本課題的研究重點(diǎn)。喹啉類作為VEGFR激酶抑制劑中很重要的一類,目前已有若干藥物上市,也有部分藥物處于臨床前或臨床研究的階段,如樂伐替尼、替沃扎尼等。替沃扎尼是一種強(qiáng)效、特異的VEGFR激酶抑制劑,對(duì)VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3都表現(xiàn)出強(qiáng)抑制活性,與索拉非尼相比,在腎細(xì)胞癌的治療上,無進(jìn)展生存期、腫瘤反應(yīng)率以及耐藥性方面均表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì),對(duì)多種其他腫瘤也有不錯(cuò)的治療效果。但替沃扎尼也存在著一些副反應(yīng),例如升高血壓、部分患者出現(xiàn)發(fā)聲障礙等,同時(shí)由于其水溶性較差,故經(jīng)常通過將其制備成鹽酸一水合物的方法來增加極性。為了尋找活性更好、極性較大、毒副作用更小的抗腫瘤藥物,本課題前期查閱了大量相關(guān)文獻(xiàn),結(jié)合在實(shí)驗(yàn)室原有的工作經(jīng)驗(yàn),以替沃扎尼為先導(dǎo)化合物,利用生物電子等排原理和拼接原理對(duì)藥物分子的結(jié)構(gòu)進(jìn)行設(shè)計(jì)改造。喹啉環(huán)是本課題化合物設(shè)計(jì)研究的基本骨架結(jié)構(gòu),保留母核,喹啉母環(huán)上的1位N與存在于絞鏈區(qū)上的Cys917骨架上的N-H形成分子間氫鍵;喹啉母核4位上的氯代苯與受體VEGFR活性腔上的大疏水腔結(jié)合,除保留取代基Cl原子外,也嘗試用F原子替代或者去掉鹵原子取代基,來考察鹵原子取代基的不同以及存在與否對(duì)藥物分子活性的影響;7-C位上的甲氧基替換為3-吡咯丙氧基或3-嗎啉丙氧基與VEGFR活性腔的III區(qū)發(fā)生疏水相互作用;母環(huán)4位上的苯環(huán)與末端芳香環(huán)形成的脲結(jié)構(gòu)或者酰胺結(jié)構(gòu)被寄望于占據(jù)變構(gòu)口袋,增強(qiáng)藥效并提高藥物選擇性,故此在末端芳香環(huán)的的選擇上參考索拉非尼的結(jié)構(gòu),作如下設(shè)計(jì):(1)保留異惡唑結(jié)構(gòu);(2)對(duì)接不同的取代苯基,芳香環(huán)上的間位甲基、甲氧基、三氟甲基等提供大的位阻以期獲得較高活性。在結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)上,以4-羥基-6-甲氧基-7卞氧基喹啉為起始原料,設(shè)計(jì)了兩條合成路線。通過取代、脫芐、親和取代等反應(yīng)得到5個(gè)關(guān)鍵中間體,15個(gè)相關(guān)中間體,利用拼接原理和實(shí)踐操作,最終順利完成了12個(gè)目標(biāo)化合物的合成,結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR鑒定。本課題采用MTT實(shí)驗(yàn)方法,以Hep G2、Huh7兩種不同的人肝癌細(xì)胞株作為受試對(duì)象,進(jìn)行了目標(biāo)化合物的初步體外抗腫瘤活性研究。結(jié)果表明,化合物T-1~T-8表現(xiàn)出很好的體外活性,甚至優(yōu)于陽性對(duì)照藥,尤其是化合物T-1、T-2、T-3和T-4的活性顯著,值得進(jìn)一步深入研究,同時(shí)也為VEGFR激酶抑制劑的進(jìn)一步開發(fā)提供了參考。
[Abstract]:In order to find antitumor drugs with better activity , larger polarity and less toxic and side effects , it is very important to study the structure of tumor cells . The results showed that the compounds T - 1 - T - 8 showed good in vitro activity , especially the compounds T - 1 , T - 2 , T - 3 and T - 4 .

【學(xué)位授予單位】：廣西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R914;R96

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1418860