本文關(guān)鍵詞：靶向抗癌藥物抑制機(jī)理的計(jì)算研究與分子設(shè)計(jì)　出處：《蘭州大學(xué)》2015年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：癌癥是一種DNA損傷修復(fù)反應(yīng)(DDR)失能的疾病。隨著人們對腫瘤中的重要細(xì)胞信號通路越來越多地了解,靶向治療成為了目前癌癥治療的一種有效手段。使用藥物作用于更多特殊、失調(diào)和突變的信號通路來抑制致癌激酶的方法是癌癥治療的一個(gè)較好的選擇。因此,致癌激酶的抑制劑研發(fā)對癌癥治療具有十分重要的實(shí)際意義。計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)能夠合理地增大新藥發(fā)現(xiàn)和確定新藥靶點(diǎn)的可能性,并且能夠有效減少成本,推動(dòng)抗癌藥物研發(fā)的進(jìn)程。在本論文的第一章中,我們強(qiáng)調(diào)了腫瘤的引發(fā)與增生是與控制細(xì)胞周期,DNA修復(fù)和細(xì)胞凋亡的機(jī)制紊亂等因素直接相關(guān)的,并對致癌激酶的分類和結(jié)構(gòu)又進(jìn)行了重點(diǎn)分析。而且,我們也對具有抗癌作用的激酶抑制劑的類別和現(xiàn)狀進(jìn)行了系統(tǒng)的綜合分析。此外,我們還簡短地介紹了藥物發(fā)現(xiàn)的一般流程,突出了計(jì)算機(jī)輔助分子設(shè)計(jì)方法的重要性。Chkl,作為一種傳遞DNA損壞信號的絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶,由于參與癌癥引發(fā)和擴(kuò)散,成為了抗癌藥物作用的重要靶點(diǎn)。而到目前為止Chk1的一種新型抑制劑三唑酮類化合物活性變化的結(jié)構(gòu)依據(jù)仍不明確。在論文的第二章中,我們采用綜合性計(jì)算研究方法(分子對接、MD模擬、結(jié)合自由能計(jì)算)探索了影響活性的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)因素。為了確定影響三唑酮化合物抑制劑活性的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),我們選用另一種已投入臨床使用的Chkl抑制劑MK-8776作為參照進(jìn)行了模擬研究。從分子水平上對三唑酮抑制劑進(jìn)行比較分析,從而揭示了重要的結(jié)構(gòu)和能量性質(zhì)。所研究的抑制劑總體上都與Chk1的殘基Leu14, Val22, Ala35, Glu84, Tyr85,Cys86和Leu136構(gòu)成的活性口袋結(jié)合。而且,在三唑酮抑制劑分子中引入疏水基團(tuán)有利于與Chk1結(jié)合,殘基Leu136在Chk1-MK-8776中對總體結(jié)合自由能的貢獻(xiàn)與其在Chkl-三唑酮復(fù)合體系中的貢獻(xiàn)存在較大差別恰好證實(shí)了這一點(diǎn)。R1位上的極性氫原子與殘基Cys86形成的氫鍵可以使抑制劑處于一種有利于與Chkl結(jié)合的位置。但是,向R2位引入親水基團(tuán)將容易減小結(jié)合作用力。這項(xiàng)研究工作所獲得的信息將有利于指導(dǎo)更加有效的靶向Chkl新型抑制劑的設(shè)計(jì)。黃酮,屬于黃酮類化合物的一種,由于其潛在的醫(yī)學(xué)用途吸引了人們的廣泛關(guān)注。最近研究發(fā)現(xiàn),一系列的黃酮化合物能夠有效抑制CK2,并且副作用較小。但是,到目前為止,CK2與黃酮化合物之間的準(zhǔn)確結(jié)合模式以及影響生物活性的結(jié)構(gòu)依據(jù)還不十分清楚。在論文的第三章,我們采用計(jì)算研究方法從分子水平上詳細(xì)解釋了CK2與黃酮化合物的相互作用機(jī)制。首先我們從四種不同的對接方式的對接結(jié)果中獲得相對可靠的起始復(fù)合物結(jié)構(gòu)。接著采用MD模擬和結(jié)合自由能計(jì)算與分解進(jìn)一步研究,我們發(fā)現(xiàn)預(yù)測的結(jié)合自由能與pIC50具有較好的相關(guān)性(R=0.86),這說明了MD模擬的必要性。而且,結(jié)果清楚地顯示出疏水殘基Val39、Val47、Ile60、Phel07、Asnl12、Metl57和Ile168在黃酮化合物與CK2結(jié)合中起主要作用,并且確定了影響生物活性的重要結(jié)構(gòu)因素�；谑荏w-配體相互作用機(jī)制的能量和結(jié)構(gòu)分析,我們設(shè)計(jì)出了一系列的新型分子并且通過綜合性模擬研究驗(yàn)證了它們具有較高的抑制活性。我們希望此項(xiàng)研究工作能夠成為促進(jìn)新型有效靶向CK2抑制劑研發(fā)的一個(gè)范例。蛋白激酶CK2和PIM1都屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶,并且具有相似的ATP結(jié)合位點(diǎn),這說明大量的分子能夠同時(shí)抑制這兩種激酶。但是最近研究發(fā)現(xiàn),兩個(gè)結(jié)構(gòu)相似的分子對CK2和PIM1具有不同的抑制活性,因而推測它們對這兩種靶點(diǎn)可能具有不同的選擇性機(jī)理。在論文的第四章,我們采用系統(tǒng)綜合的計(jì)算模擬方法對兩個(gè)小分子與兩個(gè)蛋白質(zhì)構(gòu)成的四個(gè)復(fù)合體系進(jìn)行詳細(xì)的研究。我們采用IFD對接方法得到了復(fù)合物的起始結(jié)構(gòu),接著進(jìn)行MD模擬研究,自由能計(jì)算和分解。分子水平上的比較分析使我們對選擇性機(jī)理有了較透徹的了解。計(jì)算結(jié)果顯示CK2中殘基Val65、Phel12和Val115比PIM1中的對應(yīng)殘基Ala33、Leu88和Pro91與小分子1形成更強(qiáng)的van der Waals作用力,使得小分子1對CK2具有較高的選擇性。CK2中殘基Val65、Phel12和Val115的疏水性強(qiáng)于PIM1中對應(yīng)殘基Ala33、Leu88和Pro91恰好證實(shí)了上述現(xiàn)象。同樣,能量和結(jié)構(gòu)分析也揭示了PIM1中殘基Lys35、Glu57和Asp154比CK2中對應(yīng)殘基Lys67、Glu80和Asp174與小分子2形成了更強(qiáng)的氫鍵作用力,這說明了小分子2對PIM1具有較好的選擇性。這主要?dú)w因于小分子2中三唑酮與PIM1能夠形成強(qiáng)于CK2的氫鍵作用力。這項(xiàng)計(jì)算研究工作提供的數(shù)據(jù)信息為配體的選擇性機(jī)理提供了價(jià)值性依據(jù)。
【學(xué)位授予單位】：蘭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R979.1

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本文編號：1320912