本文關(guān)鍵詞：DL0805衍生物的生物活性篩選與細(xì)胞毒性評(píng)價(jià)

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【摘要】：目的:DL0805是本實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)的具有Rho激酶抑制作用的吲唑類化合物,本研究擬對(duì)DL0805結(jié)構(gòu)改造后得到的105個(gè)小分子化合物進(jìn)行體外活性篩選,發(fā)現(xiàn)潛在候選藥物。方法:利用ELISA方法評(píng)價(jià)105個(gè)化合物的Rho激酶活性抑制作用;采用離體大鼠胸主動(dòng)脈血管環(huán)張力檢測(cè)系統(tǒng)評(píng)價(jià)化合物舒張血管作用;利用MTT法,檢測(cè)化合物對(duì)血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)和人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)的細(xì)胞毒性,并評(píng)價(jià)化合物對(duì)VSMC增殖的抑制作用。結(jié)果:經(jīng)過初篩和復(fù)篩,發(fā)現(xiàn)5個(gè)化合物對(duì)Rho激酶活性具有較強(qiáng)的抑制作用;22個(gè)化合物對(duì)離體血管具有良好的舒張作用;1個(gè)化合物對(duì)VSMC毒性作用較強(qiáng);5個(gè)化合物對(duì)血清誘導(dǎo)的VSMC增殖有一定的抑制作用;3個(gè)化合物對(duì)HUVEC毒性較強(qiáng)。結(jié)論:對(duì)DL0805衍生物的生物活性和細(xì)胞毒性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和綜合分析,105個(gè)化合物中發(fā)現(xiàn)5個(gè)化合物具有良好的Rho激酶抑制作用、舒張血管活性及較低的細(xì)胞毒性,具有繼續(xù)研究和開發(fā)的潛力,其中4個(gè)化合物為全新結(jié)構(gòu),值得進(jìn)一步研究。
【作者單位】： 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院&北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所藥物靶點(diǎn)研究與新藥篩選北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室;山東大學(xué)國家糖工程技術(shù)研究中心;中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院&北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)與適藥化研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室;
【基金】：國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81573645);國家自然科學(xué)基金青年基金資助項(xiàng)目(81603101) 國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)資助項(xiàng)目(2013ZX09103001-008;2013ZX09508104;2013ZX09402203) 藥物研究所基本業(yè)務(wù)費(fèi)(2016CX09)
【分類號(hào)】：R96
【正文快照】： Rho激酶(Rho-associated coiled-coil forming pro-tein serine/threonine kinase,ROCK)是一種在人體中廣泛存在的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,是小分子G蛋白R(shí)ho A的下游效應(yīng)分子[1]。近年來研究表明,Rho激酶在多種心血管疾病中高度激活[2],并且該激酶在介導(dǎo)血管收縮、升高血壓等方，

本文編號(hào)：1300348