本文關(guān)鍵詞：基于理化性質(zhì)—藥效—體內(nèi)外吸收評(píng)價(jià)葛根素和天麻素配伍應(yīng)用的合理性，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《北京中醫(yī)藥大學(xué)》 2013年

基于理化性質(zhì)—藥效—體內(nèi)外吸收評(píng)價(jià)葛根素和天麻素配伍應(yīng)用的合理性

姜麗  

【摘要】：1研究目的 葛根和天麻近年來在中藥內(nèi)服治療頸椎病中應(yīng)用較多,且多配伍使用。二者的主要活性成分分別為葛根素(puerarin, Pur)和天麻素(gastrodin, Gas)。它們都具有改善微循環(huán)、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、降血壓、抗氧化等藥理活性。臨床上二者單獨(dú)使用常被用于高血壓、突發(fā)性耳聾、椎基底動(dòng)脈供血不足所致的頸椎病、眩暈等微循環(huán)障礙引起的疾病,兩者的注射液亦常聯(lián)合靜注給藥用于治療上述疾病�；诟鸶睾吞炻樗氐呐R床應(yīng)用,探討其配伍應(yīng)用的合理性及其相互影響十分必要。為此,本研究將從葛根素和天麻素配伍后理化性質(zhì)、抗氧化改善微循環(huán)藥效作用、大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)和Caco-2細(xì)胞中的吸收機(jī)制等多層面,探討葛根素和天麻素配伍應(yīng)用的合理性。 2研究?jī)?nèi)容與方法 圍繞以上研究目的,本實(shí)驗(yàn)擬從葛根素和天麻素配伍后溶解度和油水分配系數(shù)等理化性質(zhì)、清除自由基和改善微循環(huán)等藥效作用、大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)及在Caco-2細(xì)胞中吸收機(jī)制方面,以二者配伍后溶解度和油水分配系數(shù)、清除二苯代苦味肼基自由基(DPPH自由基)和抗凝血抗血小板聚集率、大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及Caco-2細(xì)胞模型表觀滲透系數(shù)為指標(biāo),探討葛根素和天麻素配伍應(yīng)用合理性。 2.1.葛根素和天麻素配伍理化性質(zhì)研究 2.1.1葛根素和天麻素配伍后表觀溶解度 采用紫外分光光度法測(cè)定葛根素、天麻素單獨(dú)及配伍使用后在水中的平衡溶解度。 2.1.2葛根素和天麻素配伍后油水分配系數(shù) 采用搖瓶-HPLC法測(cè)定葛根素、天麻素單獨(dú)及配伍使用后在不同pH值正辛醇-磷酸鹽緩沖體系中的油水分配系數(shù)。 2.2葛根素和天麻素配伍抗氧化和改善微循環(huán)藥效研究 采用二苯代苦味肼基自由基(DPPH自由基)清除率為指標(biāo),考察葛根素和天麻素單獨(dú)及配伍使用后體外抗氧化能力;并測(cè)定體內(nèi)外活化部分凝血酶原時(shí)間(APTT)和ADP誘導(dǎo)的血小板聚集抑制率,考察葛根素和天麻素單獨(dú)及配伍使用后抗凝血作用及抗血小板聚集作用,研究?jī)烧吆嫌煤蟾纳莆⒀h(huán)的藥效作用。 2.3葛根素和天麻素配伍在大鼠血漿中藥代動(dòng)力學(xué)研究 建立同時(shí)測(cè)定葛根素、天麻素、天麻苷元和內(nèi)標(biāo)對(duì)羥基苯乙醇(Tyr)4種成分在大鼠血漿中藥物濃度的HPLC方法,并應(yīng)用該法研究單獨(dú)或合并靜脈注射及灌胃給藥葛根素、天麻素后,兩者在大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)過程及相互作用。以Tyr為內(nèi)標(biāo),血漿樣品經(jīng)甲醇沉淀蛋白后,上清液用N2吹干,殘?jiān)靡译?0.05%磷酸(20：80)復(fù)溶后,以乙腈-0.05%磷酸水為流動(dòng)相梯度洗脫,用Agilent ZORBAX SB-Aq C18(4.6×150mm,5μm)色譜柱分離,在250nm波長(zhǎng)處測(cè)定葛根素,221nm處測(cè)定天麻素和內(nèi)標(biāo)。單獨(dú)或合并給藥葛根素、天麻素后,檢測(cè)大鼠血漿中二者濃度,用WinNonlin5.2.1藥動(dòng)學(xué)軟件和SPSS17.0軟件分別計(jì)算各給藥組藥動(dòng)學(xué)參數(shù)并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,比較單獨(dú)或合并給藥后葛根素、天麻素藥動(dòng)學(xué)過程。 2.4葛根素和天麻素配伍在Caco-2細(xì)胞中吸收機(jī)制研究 采用HPLC(?)(?)測(cè)定葛根素、天麻素在Caco-2細(xì)胞模型中轉(zhuǎn)運(yùn)后的含量,計(jì)算其表觀滲透系數(shù),研究二者單獨(dú)或合并給藥后在Caco-2細(xì)胞中的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)特性和吸收機(jī)制,并考察濃度、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑對(duì)葛根素和天麻素吸收的影響。 3研究結(jié)果 3.1葛根素和天麻素配伍理化性質(zhì)研究 3.1.1葛根素和天麻素配伍后平衡溶解度 室溫下,葛根素平衡溶解度為162g·L-1,天麻素在水中的平衡溶解度為303.81g·L-1；與不同濃度天麻素配伍后,葛根素溶解度有所變化,加入1.0、1.5g·L-1天麻素后,葛根素平衡溶解度與單獨(dú)葛根素組無顯著性差異,而其余濃度組均能顯著提高葛根素平衡濃度,最高者可為原來的5.1倍,且葛根素溶解度的增加與天麻素濃度呈線性關(guān)系,表明一定濃度的天麻素可改善葛根素溶解度。 3.1.2葛根素和天麻素配伍后油水分配系數(shù) (1)單用葛根素、天麻素時(shí),測(cè)得的Log P均值分別為0.4803、-0.8573,與預(yù)測(cè)值接近(用Chem Draw Ultra6.0軟件通過分子結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的Log P值分別為0.4826、-1.0595)。 (2)葛根素油水分配系數(shù) ①單用組及合用組中葛根素在不同pH磷酸鹽緩沖液為水相的介質(zhì)中l(wèi)og P值均1,提示葛根素的親水性大于親脂性,且在腸道中不易被吸收； ②隨著pH的升高,葛根素P值不斷降低,在pH8.0磷酸鹽緩沖溶液中P值最小,提示葛根素在胃液中脂溶性較大,可能在胃中的吸收要高于小腸； ③葛根素與天麻素合用后,油水分配系數(shù)P值較單用組降低,在pH1.2-5.8范圍內(nèi)尤為明顯,說明此時(shí)葛根素親水性大大提高,這與本課題前述溶解度研究結(jié)果相一致。 (3)天麻素油水分配系數(shù) ①單用組及合用組中天麻素在不同pH磷酸鹽緩沖液為水相的介質(zhì)中l(wèi)og P值均為負(fù)數(shù),表明天麻素的親水性很大,這與前述天麻素溶解度結(jié)果吻合。雖然它的油水分配系數(shù)比葛根素小,但因其分子量小,在腸道中吸收仍高于葛根素； ②pH對(duì)天麻素的油水分配系數(shù)并無影響,推測(cè)天麻素在胃腸道中的吸收無部位特異性； ⑧天麻素與葛根素合用后,油水分配系數(shù)較單用組并無差異,推測(cè)葛根素并不能改變天麻素在腸道中的脂水分配情況。 3.2葛根素和天麻素配伍抗氧化和改善微循環(huán)藥效研究 3.2.1葛根素和天麻素配伍后抗氧化作用 (1)以抗壞血酸(Vc)為陽(yáng)性對(duì)照,其IC50(DPPH自由基清除率為50%時(shí)的濃度)為0.024g·L-1,葛根素的IC5o為17.56g·L-1,雖不及Vc,但顯示有一定的抗氧化能力；天麻素在濃度為0.5-200g·L-1濃度范圍內(nèi)DPPH自由基清除率為0-1.86%,未超過50%,故無法計(jì)算IC5o,可推斷其IC50值大于200g·L-1。 (2)不同濃度葛根素、天麻素單獨(dú)或合用后,DPPH自由基清除率結(jié)果表明,葛根素清除率隨濃度增加而增大,天麻素各濃度組間清除率均無顯著性差異(P0.05)。加入天麻素后,葛根素的清除率與單獨(dú)使用葛根素組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,即天麻素并無清除DPPH自由基能力,也不能增加葛根素的清除能力,推測(cè)各合用組的清除率基本系葛根素產(chǎn)生的作用。 3.2.2葛根素和天麻素配伍后改善微循環(huán)作用 (1)體外APTT結(jié)果 ①單用葛根素低、中劑量組無抗凝血作用,高劑量組顯示有抗凝血作用(P0.01);中劑量葛根素與中劑量或高劑量天麻素合用后,均具有抗凝血作用(P0.01)。 ②單用天麻素低、中劑量組無抗凝血作用,高劑量組顯示有抗凝血作用(P0.01)；但天麻素低劑量組與高劑量葛根素合用后,有抗凝血作用(P0.01);天麻素中劑量組與中劑量或高劑量葛根素合用后,均具有抗凝血作用(P0.01)。 ⑧合用組中,高劑量Pur+低劑量Gas組、中劑量Pur+中劑量Gas組、高劑量Pur+中劑量Gas組、中劑量Pur+高劑量Gas組、高劑量Pur+高劑量Gas組均具有抗凝血作用(P0.01)。 ④葛根素在20-40g／L、天麻素在150-300g／L劑量范圍內(nèi),其APTT值均隨劑量增加而延長(zhǎng),呈劑量依賴趨勢(shì)。 (2)體內(nèi)APTT結(jié)果 與空白組比較,除葛根素高劑量組外,其它給藥組均有極顯著性差異,說明Pur、 Gas均有抗凝血作用；且二者合用中劑量組的抗凝血作用強(qiáng)于各單用組,與體外APTT的該項(xiàng)結(jié)果一致。 (3)抗血小板聚集結(jié)果 單用葛根素低、中、高劑量組間或天麻素低、中、高劑量組間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；但直觀分析可知,其抗血小板聚集能力(以抑制率計(jì)),均隨給藥劑量增加而增大。但與單用中劑量組比較,中劑量葛根素與中劑量天麻素配伍后,其抗血小板聚集抑制率均有提高(P0.05)。 3.3葛根素和天麻素配伍在大鼠血漿中藥代動(dòng)力學(xué)研究 (1)建立HPLC同時(shí)測(cè)定葛根素、天麻素體內(nèi)含量的方法,結(jié)果表明：葛根素、天麻素分別在0.05～5.98μg/mL禾口0.101～101μg/mL范圍內(nèi)線性關(guān)系良好(r0.9960),其最低定量限分別為0.05、0.101μg/mL,檢測(cè)限分別為0.0245、0.0486μg/mL,精密度、穩(wěn)定性RSD均小于12%,樣品提取回收率均可達(dá)80%以上,說明建立的方法準(zhǔn)確可靠、靈敏度高,可較好地應(yīng)用于葛根素、天麻素同時(shí)給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究。 (2)葛根素和天麻素聯(lián)合給藥后,大鼠體內(nèi)主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(AUC、Cmax、T1/2、 Tmax、MRT)與單獨(dú)給藥后有顯著性差異(P0.05)。無論是灌胃還是靜脈注射,清除率(CL)降低,平均滯留時(shí)間(MRT)延長(zhǎng),相對(duì)生物利用度均有提高,尤以灌胃組顯著,灌胃葛根素合用組為單用組的106倍,灌胃天麻素合用組為單用組的1.5倍。 3.4葛根素和天麻素配伍在Caco-2細(xì)胞中吸收機(jī)制研究 (1)50μg·mL-1葛根素在Caco-2細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)無明顯的方向性,且轉(zhuǎn)運(yùn)速率基本恒定,表明此濃度范圍內(nèi)葛根素的轉(zhuǎn)運(yùn)為不需要耗能的被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程；100、200μg·mL-1葛根素在Caco-2細(xì)胞的跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)呈現(xiàn)較強(qiáng)的方向性(Papp(BL→AP)/Papp(AP→BL)均大于1.5),且這種有向性可被維拉帕米和環(huán)孢素抑制,故認(rèn)為葛根素的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)除被動(dòng)擴(kuò)散外,還存在著外排泵的作用。 (2)100μg·mL-1天麻素在Caco-2細(xì)胞的跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)無明顯的方向性,且轉(zhuǎn)運(yùn)速率幾乎恒定,提示天麻素的轉(zhuǎn)運(yùn)為不需要耗能的單純被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程。 (3)葛根素和天麻素合用后,葛根素吸收量增加(Papp(AP→BL)由1.285×10-6cm/s增加至1.425×10-6cm/s),外排量減少(Papp(BL→AP)由4.539×10-6cm/s減少至3.108×10-6cm/s,P0.05),外排比率由3.531下降至2.181,減少了38.22%,推測(cè)天麻素可發(fā)揮類似于維拉帕米或環(huán)孢素的作用,即天麻素為P-gp或MRP2抑制劑,可促進(jìn)葛根素的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn),其促進(jìn)程度與維拉帕米接近。 4結(jié)論 4.1葛根素和天麻素配伍理化性質(zhì)研究 (1)室溫下,葛根素在水中的平衡溶解度為1.62g·L-1,天麻素為303.81g·L-1,按2010版藥典規(guī)定,前者屬于微溶范疇,后者屬于易溶范疇。一定濃度的天麻素可改善葛根素溶解度,且葛根素溶解度的增加與天麻素濃度呈線性關(guān)系。 (2)葛根素、天麻素單獨(dú)測(cè)定時(shí)Log P均值分別為0.4803、-0.8573,均小于1,表明二者的親水性大于親脂性。葛根素的P值隨著pH的升高而降低,表明葛根素在胃液中脂溶性較大,可能在胃中的吸收要高于小腸,而pH對(duì)天麻素的P值并無影響,表明天麻素在胃腸道中的吸收無部位特異性。在一定pH范圍內(nèi),天麻素可使葛根素的親水性提高,但葛根素并不能改變天麻素在腸道中的脂水分配情況。 (3)以溶解度和油水分配系數(shù)為測(cè)定指標(biāo),從理化性質(zhì)層面解釋葛根素和天麻素配伍應(yīng)用的合理性。 4.2葛根素和天麻素配伍抗氧化和改善微循環(huán)藥效研究 (1)葛根素具有DPPH自由基清除作用,而天麻素并無此作用,但這并不意味著天麻素?zé)o抗氧化作用,它有可能通過其它途徑(如抑制脂質(zhì)過氧化、增強(qiáng)抗氧化酶活性等)產(chǎn)生作用。 (2)以體內(nèi)外APTT、ADP誘導(dǎo)的血小板聚集抑制率為指標(biāo),葛根素和天麻素一定劑量配伍后,其抗凝血、抗血小板聚集作用增加。 (3)從體內(nèi)外抗凝血和抗血小板聚集層面,解釋了葛根素和天麻素配伍應(yīng)用的合理性。 4.3葛根素和天麻素配伍在大鼠血漿中藥代動(dòng)力學(xué)研究 (1)葛根素和天麻素合用后,可彼此影響在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過程,增加吸收,降低清除率,延長(zhǎng)平均滯留時(shí)間,提高生物利用度。 (2)從體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)角度,解釋葛根素和天麻素配伍應(yīng)用的合理性。 4.4葛根素和天麻素配伍在Caco-2細(xì)胞中吸收機(jī)制研究 (1)低濃度葛根素在Caco-2細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)無明顯的方向性,為不需要耗能的被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程；隨著濃度升高,葛根素的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)呈現(xiàn)較強(qiáng)的方向性,且這種有向性可被維拉帕米和環(huán)孢素抑制,表明葛根素除被動(dòng)擴(kuò)散外,還存在著外排泵的作用,其可能為P-gp和MRP2的底物。天麻素在Caco-2細(xì)胞的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)無明顯的方向性,為不需要耗能的單純被動(dòng)擴(kuò)散。 (2)天麻素可使葛根素吸收量增加,外排量減少,推測(cè)天麻素可發(fā)揮類似于維拉帕米或環(huán)孢素的作用,即天麻素為P-gp或MRP2抑制劑,可促進(jìn)葛根素的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn),其促進(jìn)程度與維拉帕米接近,而葛根素對(duì)天麻素吸收促進(jìn)作用不明顯。 (3)天麻素(被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn))這類吸收良好的藥物,Caco-2細(xì)胞模型是一個(gè)研究藥物吸收非常好的模型,而對(duì)于像葛根素這類吸收差的藥物,Caco-2細(xì)胞模型只能作為體內(nèi)吸收的一個(gè)定性而非定量指標(biāo)。 (4)從藥物在體外Caco-2細(xì)胞模型中吸收機(jī)制層面,解釋葛根素和天麻素配伍應(yīng)用的合理性。 5創(chuàng)新點(diǎn) (1)基于葛根素和天麻素的臨床應(yīng)用,從兩者配伍后理化性質(zhì)、抗氧化改善微循環(huán)藥效作用、大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)和在Caco-2細(xì)胞模型中的吸收機(jī)制等多層面探討其配伍應(yīng)用的合理性。為葛根素和天麻素在臨床合用上的實(shí)踐性提供了一個(gè)重要依據(jù),對(duì)探索中藥成分的配伍理論有一定實(shí)踐意義。 (2)基于椎-基底動(dòng)脈供血不足所致的頸椎病、眩暈中醫(yī)發(fā)病機(jī)制為缺氧、缺血等微循環(huán)障礙,本研究以DPPH自由基清除、體內(nèi)外活化部分凝血活酶時(shí)間、ADP誘導(dǎo)的血小板聚集抑制率為指標(biāo),考察藥物抗氧化及改善微循環(huán)作用,以點(diǎn)帶面,多指標(biāo)驗(yàn)證了葛根素和天麻素配伍的合理性。 (3)首次對(duì)葛根素和天麻素在大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)特征進(jìn)行較深入的探討,并以Caco-2細(xì)胞模型為工具,研究葛根素和天麻素吸收轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制及相互影響,從藥代動(dòng)力學(xué)角度和細(xì)胞層面闡明兩者吸收機(jī)制及配伍應(yīng)用的合理性；從腸吸收角度,研究?jī)煞N有效成分的吸收及其相互作用,有助于對(duì)中藥復(fù)方成分配伍規(guī)律科學(xué)性的理解。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：北京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R285
【目錄】：

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  本文關(guān)鍵詞：基于理化性質(zhì)—藥效—體內(nèi)外吸收評(píng)價(jià)葛根素和天麻素配伍應(yīng)用的合理性，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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本文編號(hào)：125873