本文關(guān)鍵詞：ATB-429和IMB-1506衍生物的設(shè)計(jì)、合成與抗腫瘤活性研究

  更多相關(guān)文章： ATB-429 IMB-1506衍生物 合成 抗腫瘤

【摘要】：癌癥是僅次于心血管疾病的人類死亡的第二大原因。近十年來,多種類型的抗腫瘤藥物(尤其是小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑/TKI)相繼上市,為臨床醫(yī)師對付惡性腫瘤提供了更多的選擇。然而,目前臨床用抗腫瘤藥物普遍存在較多副作用、治愈率較低以及耐藥性逐年增加等缺陷,發(fā)現(xiàn)和開發(fā)具有全新結(jié)構(gòu)骨架和/或作用機(jī)制的新藥是解決這些問題的根本途徑,而對已知藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾則不失為一種更為現(xiàn)實(shí)的新藥研發(fā)方向。近年研究發(fā)現(xiàn),非甾體類抗炎藥/NSAIDs(尤其是阿司匹林)可以預(yù)防多種腫瘤的發(fā)生(甚至可能成為癌癥治療的輔助藥物),而向NSAIDs的結(jié)構(gòu)中引入NO或/和H2S供體片段可改善其抗腫瘤活性。例如,被稱為“超級阿司匹林”的NOSH.阿司匹林系列化合物(同時(shí)釋放NO和H2S)其對多種腫瘤細(xì)胞的IC50值為nM級。借鑒這一思想,我們試圖對其他NSAIDs也進(jìn)行相似的結(jié)構(gòu)修飾。本研究將首次向ATB-429(一種含有H2S供體片段的5-氨基水楊酸衍生物)中引入不同的NO片段,同時(shí)向其5-位氨基上引入芳香脲基,設(shè)計(jì)合成三類不同結(jié)構(gòu)的ATB-429衍生物。期望能篩選出有苗頭的抗腫瘤化合物,為本課題組開展該領(lǐng)域的研究打下基礎(chǔ)。IMB-1506是本課題組近期篩選得到的一個(gè)全新結(jié)構(gòu)的抗腫瘤先導(dǎo)物(芳基喹啉-乙胺丁醇雜合體)。本品具有良好的體外廣譜抗腫瘤活性,如對A549(肺癌)、HepG2(肝癌)、DU145(前列腺癌)和乳腺癌細(xì)胞(MCF-7)的體外活性均優(yōu)于舒尼替尼(第一個(gè)被美國FDA批準(zhǔn)的TKI)。作為對IMB-1506的第一輪結(jié)構(gòu)修飾,本研究將立足于對其中的乙胺丁醇片段進(jìn)行改造,設(shè)計(jì)合成一系列IMB-1506衍生物。通過體外活性的初步評價(jià),期望能篩選出該位置上的最佳取代基,為后續(xù)的IMB-1506結(jié)構(gòu)修飾奠定基礎(chǔ)。本論文研究工作分為以下兩個(gè)部分：一、設(shè)計(jì)合成了一系列結(jié)構(gòu)新穎的含有NO供體片段的ATB-429衍生物。在初步評價(jià)目標(biāo)物及某些中間體(30μM)對六種腫瘤細(xì)胞生長抑制率的基礎(chǔ)上,進(jìn)一步評價(jià)了部分化合物對這些腫瘤細(xì)胞的IC50值。結(jié)果發(fā)現(xiàn),含有氧化呋咱片段的化合物具有明確的體外抗腫瘤活性。其中,化合物7-9對HT-29、RANC1的活性(IC50：0.256-3.024μM).8a,b對MCF-7的活性(IC50:2.677-3.051μM)以及8a對DU145的活性(IC50:1.270μM)均優(yōu)于對照藥凡德他尼(IC50:1.925-4.107μM)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表于Bioorg. Med. Chem. Lett.2016,26:2355-2359。二、設(shè)計(jì)了四個(gè)系列結(jié)構(gòu)新穎的IMB-1506衍生物,但由于時(shí)間關(guān)系,本研究僅基本完成了第一個(gè)系列(對乙胺丁醇片段的修飾)的合成工作。目標(biāo)物的體外抗腫瘤活性正在評價(jià)中,結(jié)果值得期待。本部分工作的完成將為IMB-1506的后續(xù)結(jié)構(gòu)修飾奠定基礎(chǔ)。通過以上研究工作,本論文共合成了70個(gè)化合物,未見文獻(xiàn)報(bào)道的新化合物58個(gè),包括目標(biāo)化合物30個(gè)。新化合物經(jīng)1H NMR和MS確證,部分目標(biāo)化合物還經(jīng)HRMS,13CNMR進(jìn)一步確證。
【關(guān)鍵詞】：ATB-429 IMB-1506衍生物 合成 抗腫瘤
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R914;R96
【目錄】：

• 中文摘要6-8
• Abstract8-10
• 第一部分 前言10-22
• 一 研究背景資料10-19
• 二 選題依據(jù)和目的19-20
• 三 本論文的主要內(nèi)容及意義20-22
• 第二部分 ATB-429衍生物的設(shè)計(jì)、合成與抗腫瘤活性研究22-32
• 一 設(shè)計(jì)思想22-24
• 二 合成設(shè)計(jì)24-25
• 三 化學(xué)合成結(jié)果與討論25-29
• 四 體外抗腫瘤活性29-31
• 五 本章小結(jié)31-32
• 第三部分 IMB-1506衍生物的設(shè)計(jì)、合成與抗腫瘤活性研究32-41
• 一 設(shè)計(jì)思想32-33
• 二 化學(xué)合成結(jié)果與討論33-39
• 三 體外抗腫瘤活性39-40
• 四 本章小結(jié)40-41
• 第四部分 總結(jié)41-42
• 第五部分 實(shí)驗(yàn)部分42-61
• 參考文獻(xiàn)61-69
• 附錄一 縮略語對照表69-70
• 附錄二 化合物的譜圖70-124
• 攻讀碩士學(xué)位期間發(fā)表的文章124
• 攻讀碩士期間參與申請的專利124-125
• 致謝125

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