本文關(guān)鍵詞：喉癌microRNA差異表達(dá)譜的篩選及miR-125a抑制喉癌細(xì)胞增殖的研究

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【摘要】：背景與目的 喉癌是最常見的頭頸腫瘤之一,在呼吸道腫瘤中發(fā)病率居第二位,以鱗狀細(xì)胞癌為主,約占95%。隨著工業(yè)化的發(fā)展和空氣污染的加重,有調(diào)查表明,喉癌的發(fā)病率不斷升高,每年約增加25%,常見于中老年男性。2008年世界上男性喉癌發(fā)病率估計為5.1/100,000,男性病人死亡率約為2.2/100,000。根據(jù)最新的研究,雖然近30年來新的外科手術(shù)方法、化療藥物及更先進(jìn)的放射治療手段已應(yīng)用在喉癌的治療中,喉癌患者的總生存率不但并未得到提高,甚至有下降的趨勢,僅約50%,晚期喉癌的生存率更低達(dá)30～40%。 流行病學(xué)調(diào)查已確認(rèn)喉癌的病因包括吸煙、酗酒、空氣污染、職業(yè)因素等。隨著分子生物學(xué)的迅猛發(fā)展,喉癌的發(fā)生發(fā)展已被證實(shí)是多基因、多步驟漸進(jìn)發(fā)展的結(jié)果。尋找新的分子診斷標(biāo)記物和治療靶點(diǎn),實(shí)現(xiàn)腫瘤的個體化治療已成為當(dāng)前腫瘤研究的重要方向之一。然而喉癌的分子發(fā)病機(jī)制目前仍未明確,目前還難以從分子水平干預(yù)喉癌的發(fā)病并提高其生存率。 微小RNAs (microRNAs, miRNAs)是一類長度大約19-25nt的進(jìn)化保守、小分子單鏈非編碼RNA。miRNAs通過不完全或完全結(jié)合到靶基因mRNA的3’非翻譯區(qū)(3'untranslated region,3'UTR),從而降解靶基因mRNA或抑制其翻譯,實(shí)現(xiàn)對靶基因表達(dá)水平的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控,從而參與調(diào)控個體發(fā)育、細(xì)胞代謝、增殖、分化和凋亡等多種生物學(xué)過程。盡管miRNAs只占整個基因組基因總數(shù)的2%左右,但是其調(diào)控的基因卻至少占基因組的30%,每個、miRNA可以控制數(shù)百個基因的表達(dá),在基因組的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。 近年越來越多的研究顯示,miRNAs可能作為癌基因或抑癌基因在多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移和血管生成的基因調(diào)控中扮演了重要角色。50%以上的miRNAs定位于已經(jīng)被證明與腫瘤相關(guān)的染色體區(qū)域,包括等位基因的雜合性丟失區(qū)、基因組斷裂點(diǎn)和脆性位點(diǎn)等。 有研究表明,miRNAs可能在喉癌等頭頸腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮了重要作用,提示miRNA可能作為喉癌的生物標(biāo)記物或治療靶標(biāo)在喉癌的早期診斷、治療、預(yù)后等方面具有潛在的臨床價值。尋找新的診斷標(biāo)記物和治療靶點(diǎn)是改善喉癌療效的關(guān)鍵,miRNAs研究為探索喉癌的發(fā)生發(fā)展機(jī)制、尋找新的診斷標(biāo)記物和治療靶點(diǎn)提供了廣闊的前景。 然而,迄今為止喉癌的miRNA差異表達(dá)譜仍未明確。現(xiàn)有的研究多為包括了口腔、咽、喉等多個部位的頭頸癌的差異表達(dá)譜,單獨(dú)喉癌的miRNAs差異表達(dá)譜研究非常少,而且不同研究間結(jié)果很不一致。為了避免把所有頭頸癌一起進(jìn)行研究所可能帶來的偏倚,有必要單獨(dú)針對喉癌進(jìn)行miRNAs差異表達(dá)譜的研究。 在腫瘤中表達(dá)增高的]miRNAs,可能具有癌基因的促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲轉(zhuǎn)移等功能；在腫瘤中表達(dá)下調(diào)的miRNAs,則可被認(rèn)為具有抑癌基因的功能。差異表達(dá)的miRNAs的生物學(xué)功能一般必須通過體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)才能獲得證實(shí)。目前僅有少數(shù)miRNAs的功能得到了較深入的研究,miRNA在喉癌中的生物學(xué)功能研究則更罕見,亟待進(jìn)一步研究。 本研究采用涵蓋了目前最新的miRbase數(shù)據(jù)庫中全部人類nicroRNA的第6代miRCURYTM LNA微陣列芯片,對喉癌中差異表達(dá)的miRNAs進(jìn)行篩選,通過實(shí)時定量PCR對其進(jìn)行驗(yàn)證,并研究了miR-125a(即]miRNA-125a,又稱miR-125a-5p)對喉癌Hep2細(xì)胞增殖的影響。旨在為進(jìn)一步研究miRNA與喉癌發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系提供線索,為尋找喉癌早期腫瘤分子標(biāo)志物及后續(xù)的喉癌基因治療提供更有效的靶點(diǎn),以便最終提高喉癌的早期診斷率并改善治療效果。 第一章利用基因芯片技術(shù)篩選喉癌組織中差異表達(dá)的miRNAs 研究目的 通過miRNA微陣列基因芯片技術(shù)研究喉癌組織與周圍正常喉黏膜之間差異表達(dá)的miRNAs,建立喉癌miRNA差異表達(dá)譜。 方法 從2010年開始收集在廣東省人民醫(yī)院耳鼻喉科進(jìn)行喉癌手術(shù)的病人的組織和血標(biāo)本,建立了喉癌標(biāo)本庫。我們還建立并完善了標(biāo)本的采集、處理、保存的標(biāo)準(zhǔn)化流程,并通過電腦軟件進(jìn)行全面、準(zhǔn)確的信息化管理。 在廣東省人民醫(yī)院喉癌標(biāo)本庫中隨機(jī)選取了手術(shù)切除的喉癌組織及癌旁正常組織共10對采用最新的miRCURYTMNA微陣列基因芯片(Exiqon)進(jìn)行分析：抽提總RNA,質(zhì)量鑒定合格后,對RNA進(jìn)行熒光標(biāo)記,芯片雜交,清洗掃描及信號數(shù)字化處理,掃描得到的圖像輸入GenePix Pro6.0(Axon)軟件進(jìn)行坐標(biāo)調(diào)整和數(shù)據(jù)提取。顯著差異表達(dá)的miRNAs通過火山圖(Volcano Plot)過濾后確認(rèn)。使用MEV軟件(v4.6, TIGR)進(jìn)行聚類分析。進(jìn)一步采用芯片顯著性分析軟件(Significance analysis of microarrays, SAM, http://www-stat.stanford.edu/-tibs/sam/)對芯片數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,設(shè)定錯誤發(fā)現(xiàn)率(false discovery rate, FDR)為0.05。 結(jié)果 總RNA質(zhì)量鑒定結(jié)果：表明所有樣品總RNA的質(zhì)量可靠,沒有降解或DNA、蛋白質(zhì)污染,可入選進(jìn)行下一步基因芯片等后續(xù)實(shí)驗(yàn)。通過miRNA微陣列基因芯片初步篩選,結(jié)果經(jīng)過SAM軟件分析處理,獲得喉癌組織和癌旁正常組織之間顯著差異表達(dá)的microRNAs:相對正常喉黏膜,在喉癌組織中共有11個miRNAs表達(dá)顯著上調(diào)；114個miRNAs表達(dá)顯著下調(diào)。下調(diào)的miRNAs占大多數(shù)。 結(jié)論 1、喉癌與正常喉黏膜之間存在明顯差異表達(dá)的miRNAs,這些差異性表達(dá)的miRNAs可能在喉癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用,可能成為新的喉癌分子標(biāo)記物。 2、喉癌規(guī)范化標(biāo)本庫的建立和信息化管理對于喉癌基礎(chǔ)研究非常重要,有助于保護(hù)珍貴醫(yī)學(xué)資源和提供高質(zhì)量喉癌標(biāo)本。 第二章應(yīng)用實(shí)時熒光定量PCR技術(shù)驗(yàn)證喉癌組織中差異表達(dá)的miRNAs 研究目的 通過實(shí)時熒光定量PCR(qRT-PCR)技術(shù)進(jìn)一步驗(yàn)證基因芯片實(shí)驗(yàn)中獲得喉癌組織中的差異表達(dá)的niRNAs。 方法 在廣東省人民醫(yī)院耳鼻喉科喉癌標(biāo)本庫中隨機(jī)選取喉癌組織和癌旁正常喉黏膜配對標(biāo)本32對標(biāo)本進(jìn)行莖環(huán)法qRT-PCR實(shí)驗(yàn),以U6為內(nèi)參,檢測let-7f-5p、 miR-10a-5p、miR-125a-5p(又稱miRNA-125a或miR-125a)、miR-144-3p. miR-195-5p、miR-203基因在32例喉癌病人的腫瘤及癌旁正常組織中的表達(dá)水平：提取標(biāo)本的總RNA,逆轉(zhuǎn)錄獲得cDNA,進(jìn)行定量PCR擴(kuò)增。對獲得的Ct值采用2-Δ△Ct法對基因表達(dá)進(jìn)行相對定量。 結(jié)果 qRT-PCR實(shí)驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證了喉癌組織中的let-7f-5p、miR-10a-5p、miR-125a、 miR-144-3p、miR-195-5p、miR-203等的表達(dá)均顯著下調(diào),這6個miRNAs在32對喉癌與周圍正常喉黏膜組織之間的表達(dá)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。miRNA定量PCR溶解曲線均為單一峰,說明PCR擴(kuò)增特異性好。 結(jié)論 基因芯片與qRT-PCR結(jié)果一致,證實(shí)了miRNA微陣列基因芯片結(jié)果是真實(shí)可靠的。 第三章miR-125a抑制喉癌Hep2細(xì)胞株增殖的研究 研究目的 選取在基因芯片(?)qRT-PCR實(shí)驗(yàn)中表達(dá)均顯著下調(diào)的miR-125a(又稱miR-125a-5p)作為研究對象。通過這一系列的體外細(xì)胞功能實(shí)驗(yàn)研究miR-125a對喉癌Hep2細(xì)胞增殖的影響,以更好地了解在喉癌中miR-125a的生物學(xué)功能。 方法 合成：miR-125a模擬物(mimic)和抑制物(inhibitor),并分別轉(zhuǎn)染至喉癌Hep2細(xì)胞株。實(shí)驗(yàn)分為三組：陰性對照組(NC)、轉(zhuǎn)染miR-125a-mimic組、轉(zhuǎn)染miR-125a-inhibitor。應(yīng)用MTT實(shí)驗(yàn)、克隆形成和軟瓊脂集落形成實(shí)驗(yàn)觀察miR-125a過表達(dá)或抑制對喉癌Hep2細(xì)胞增殖的影響；通過BrdU、流式細(xì)胞術(shù)等實(shí)驗(yàn)分析miR-125a過表達(dá)或抑制對喉癌Hep2細(xì)胞周期的影響；采用Western blot技術(shù)檢測]miR-125a;對多個細(xì)胞周期調(diào)控因子的蛋白表達(dá)水平變化的影響。 結(jié)果 1、MTT實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：轉(zhuǎn)染miR-125a-mimic組Hep2細(xì)胞與對照組相比,活細(xì)胞數(shù)量明顯降低(P0.05),增殖能力受到顯著抑制；轉(zhuǎn)染miR-125a-inhibitor組Hep2細(xì)胞與對照組比較,活細(xì)胞數(shù)量明顯增加(P0.05),增殖能力受到顯著增強(qiáng)； 2、細(xì)胞克隆形成實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：轉(zhuǎn)染miR-125a-mimics組Hep2細(xì)胞克隆形成數(shù)目顯著低于NC組(P0.01)；而轉(zhuǎn)染]miR-125a-inhibitor組的克隆形成數(shù)目顯著高于NC組(P0.01)。說明miR-125a表達(dá)對喉癌Hep2細(xì)胞的增殖能力有顯著的抑制作用； 3、軟瓊脂集落形成實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：轉(zhuǎn)染miR-125a-mimics組集落形成數(shù)明顯低于NC組(P0.01),而轉(zhuǎn)染]miR-125a-inhibitor組的集落形成數(shù)與NC組相比顯著增多(P0.01),提示miR-125a表達(dá)對喉癌細(xì)胞Hep2增殖能力有顯著的影響： 4、BrdU實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：喉癌Hep2細(xì)胞轉(zhuǎn)染miR-125a-mimics后,細(xì)胞處于S期的比例明顯低于NC組(P0.05),而轉(zhuǎn)染miR-125a-inhibitor組處于S期的細(xì)胞比例顯著高于NC組(P0.05)； 5、流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果顯示轉(zhuǎn)染miR-125a后喉癌細(xì)胞G0/G1期增多,S期和G2/M期減少,說明腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)G0/G1期向S期轉(zhuǎn)變的阻滯,更多的細(xì)胞停滯在G0/G1期,細(xì)胞的增殖受到抑制；而轉(zhuǎn)染miR-125a-inhibitor后則出現(xiàn)喉癌細(xì)胞G0/G1期減少,S期和G2/M期增多,說明出現(xiàn)細(xì)胞周期進(jìn)展,腫瘤細(xì)胞增殖增多； 6、Western blot技術(shù)分析了多個細(xì)胞周期調(diào)控因子在過表達(dá)miR-125a的喉癌Hep2細(xì)胞株中的變化,結(jié)果發(fā)現(xiàn)cyclin D1、cyclin E的蛋白表達(dá)顯著下調(diào),p21、p27的蛋白表達(dá)顯著顯著上調(diào)。 結(jié)論 1、過表達(dá)miR-125a可抑制喉癌Hep2細(xì)胞株的增殖。 2、miR-125a可能通過影響多個細(xì)胞周期相關(guān)調(diào)控因子的表達(dá),誘導(dǎo)細(xì)胞周期G0/G1期阻滯,從而抑制喉癌細(xì)胞增殖。
【關(guān)鍵詞】：喉癌 microRNAs 表達(dá)譜 增殖 細(xì)胞周期
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R739.65
【目錄】：

• 摘要3-9
• ABSTRACT9-17
• 前言17-21
• 第一章 利用基因芯片技術(shù)篩選喉癌組織中差異表達(dá)的miRNAs21-44
• 一、資料和方法21-25
• 二、結(jié)果25-39
• 三、討論39-44
• 第二章 應(yīng)用實(shí)時熒光定量PCR(qRT-PCR)對基因芯片結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證44-58
• 一、資料和方法44-48
• 二、結(jié)果48-51
• 三、討論51-58
• 第三章 miR-125a抑制喉癌Hep2細(xì)胞株增殖的研究58-80
• 一、資料和方法58-68
• 二、結(jié)果68-76
• 三、討論76-80
• 全文結(jié)論80-81
• 參考文獻(xiàn)81-88
• 縮略語表88-90
• 攻讀碩士學(xué)位期間成果90-92
• 致謝92-95
• 附件95

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本文編號：972766