本文關(guān)鍵詞：鼻咽癌中糖酵解與脂肪酸β氧化異常活化的機制研究

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【摘要】：腫瘤的發(fā)生與發(fā)展是一個長期的多因素參與(物理因素、化學(xué)因素和生物因素)的多步驟過程。越來越多的證據(jù)表明,細胞癌變過程的代謝模式發(fā)生了顯著變化,其涉及到糖酵解、三羧酸循環(huán)、氧化磷酸化、氨基酸代謝、脂肪酸代謝和核酸代謝等諸多方面,研究人員將這一現(xiàn)象定位為腫瘤細胞的代謝重編程(Metabolic reprogramming)。腫瘤細胞的代謝重編程既是細胞內(nèi)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)失調(diào)的結(jié)果,同時也是維持腫瘤細胞惡性表型的重要生化基礎(chǔ)。目前認為腫瘤代謝重編程是繼生長信號的自我激活、對生長抑制信號的不敏感、對凋亡的逃逸、無限的復(fù)制能力、持續(xù)的血管生成能力和組織侵襲和轉(zhuǎn)移之后的腫瘤的第七大特征,深入研究腫瘤的代謝異常及其分子基礎(chǔ)正在成為腫瘤研究的重要學(xué)術(shù)前沿。 為研究鼻咽癌細胞中腫瘤細胞的代謝重編程情況,本研究通過運用高通量的代謝組學(xué)分析方法,獲得了細胞代謝變化譜,發(fā)現(xiàn)鼻咽癌細胞中糖代謝、三羧酸循環(huán)、脂肪代謝等多個代謝途徑均呈活化狀態(tài)。LMP1是EB病毒編碼的癌基因,其主要通過異常活化NF-kappaB、 PI3-K/Akt、MAPK和Myc等細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,調(diào)控腫瘤細胞增殖、分化、轉(zhuǎn)化及凋亡。其中PI3-K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和Myc是腫瘤細胞能量代謝重編程過程中的核心分子。在本課題的第一部分,我們圍繞c-Myc對已糖激酶HK2的調(diào)控,著重探討了EBV編碼的瘤蛋白LMP1通過轉(zhuǎn)錄因子c-Myc調(diào)節(jié)鼻咽癌細胞糖酵解的分子機制,證明了LMP1通過催化糖原合成酶激酶GSK3β絲氨酸9位的磷酸化,負性調(diào)節(jié)GSK3P的活性,使GSK3β催化c-Myc蘇氨酸58位的能力降低,增加c-Myc的蛋白質(zhì)穩(wěn)定性,從而上調(diào)c-Myc的表達,實現(xiàn)對HK2的調(diào)控,建立了EBV-LMP1→PI3K/Akt→GSK3β/FBW7→c-Myc→HK2新的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,提供了EBV-LMP1通過轉(zhuǎn)錄因子c-Myc調(diào)節(jié)腫瘤細胞糖代謝的新的實驗證據(jù)。 脂肪酸代謝異常是腫瘤細胞代謝重編程的重要內(nèi)容之一。新近的研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞中脂肪酸p氧化呈異�；罨癄顟B(tài),可以促進腫瘤細胞在代謝應(yīng)激條件下的增殖與存活,同時可以對抗凋亡維持腫瘤細胞的干性。脂肪酸p氧化中的肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶(carnitine palmitoyltransferase, CPT)直接調(diào)控肉堿穿梭機制及脂肪酸β氧化,腫瘤中脂肪酸β氧化的關(guān)鍵限速酶CPT的異常活化可能反映了其活躍的肉堿穿梭功能,并提示CPT1分子可能具有作為腫瘤靶向治療靶點的潛能。本課題的第二部分我們以代謝組學(xué)獲得的鼻咽癌細胞脂代謝譜為切入點,通過代謝組學(xué)的數(shù)據(jù)分析、油紅O染色、海馬代謝分析系統(tǒng)及免疫組織化學(xué)等方法明確了鼻咽癌細胞中脂肪酸β氧化呈異�；罨臓顟B(tài),發(fā)現(xiàn)了肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶CPT1A是介導(dǎo)鼻咽癌細胞脂肪酸β氧化的關(guān)鍵分子,CPT1A的高表達與鼻咽癌細胞增殖惡性表型相關(guān)。 本研究分別從糖代謝及脂肪酸β氧化兩個方面探討了鼻咽癌細胞中能量代謝改變的機制,加深了我們對于腫瘤細胞能量代謝重編程的認識,為從細胞代謝重編程角度發(fā)展新的靶向預(yù)防、治療及診斷提供了新的實驗依據(jù)。
【關(guān)鍵詞】：鼻咽癌 潛伏膜蛋白1 糖酵解 已糖激酶HK2 c-Myc 脂肪酸β氧化 肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶CPT1A
【學(xué)位授予單位】：中南大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R739.63
【目錄】：

• 摘要6-8
• Abstract8-13
• 英文~.寫注解13-15
• 第一部分：鼻咽癌中糖酵解異�；罨姆肿訖C制研究15-45
• 一、研究背景15-22
• 二、科學(xué)問題與研究內(nèi)容22-24
• 1、EB病毒編碼的潛伏膜蛋白LMP1通過轉(zhuǎn)錄因子oMyc調(diào)控HK2的表達22-23
• 2、EB病毒編碼的潛伏膜蛋白LMP1X椉幼家蜃觕-Myc的蛋白質(zhì)穩(wěn)定性23
• 3、EB病毒編碼的潛伏膜蛋白LMP1通過GSK3P使c-MycThr58位碟酸化23-24
• 4、EB病毒編碼的潛伏膜蛋白LMP1通過PI3K/Akt-GSK3p調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子c-Myc對HK2調(diào)節(jié)24
• 三、材料與方法24-34
• 1、實驗材料24-29
• 2、實驗方法29-34
• 四、實驗結(jié)果34-42
• 1、EB病毒及其編碼的潛伏膜蛋白LMP1促進細胞增殖,增加葡萄糖消耗及乳酸生成34-35
• 2、EB病毒編碼的潛伏膜蛋白LMP1上調(diào)己糖激酶Hk2的表達35-36
• 3、EB病毒編碼的潛伏膜蛋白LMP1可能通過轉(zhuǎn)錄因子c-Myc調(diào)控HK2的表達36-37
• 4、EB病毒編碼的潛伏膜蛋白LMP上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子c-Myc的表達水平37-38
• 5、LMP1通過GSK3β增加c-Myc的蛋白質(zhì)穩(wěn)定性38-40
• 6、EB病毒編碼的潛伏膜蛋白LMP1通過PI3K/Akt-GSK3β調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子c-Myc,實現(xiàn)對HK2的調(diào)節(jié)40-42
• 五、分析與討論42-44
• 六、本部分小結(jié)44-45
• 第二部分：鼻咽癌中脂肪酸B氧化異�；罨臋C制研究45-75
• 一、研究背景45-47
• 二、科學(xué)問題與研究內(nèi)容47-48
• 1、明確鼻咽癌細胞中脂肪酸β氧化的狀態(tài)47
• 2、篩選介導(dǎo)鼻咽癌細胞脂肪酸β氧化異�；罨年P(guān)鍵分子47-48
• 三、材料與方法48-62
• 1、實驗材料48-53
• 2、實驗方法53-62
• 四、實驗結(jié)果62-73
• 1、鼻咽癌細胞中脂肪酸β氧化處于活化狀態(tài)62-68
• 2、篩選鼻咽癌細胞脂肪酸β氧化異常活化的關(guān)鍵分子68-72
• 3、鼻咽癌細胞中CPT1A的高表達與轉(zhuǎn)錄因子c-Myc無關(guān)72-73
• 五、分析與討論73-74
• 六、本部分小結(jié)74-75
• 總結(jié)論75-76
• 參考文獻76-82
• 綜述82-93
• 參考文獻90-93
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的主要論文93-94
• 致謝94

【共引文獻】

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本文編號：612808