【摘要】：年齡相關(guān)性白內(nèi)障是多因素疾病,流行病學(xué)顯示遺傳背景和環(huán)境因素各占一半比重,特定的遺傳背景(基因缺陷)將增加年齡相關(guān)性白內(nèi)障的易感性。全基因組關(guān)聯(lián)分析(genome-wide association study,GWAS)是目前研究多因素疾病的有力工具,因此前期利用GWAS進(jìn)行年齡相關(guān)性白內(nèi)障易感基因的篩查,發(fā)現(xiàn)了KPNA4基因(karyopherin alpha 4)上2個(gè)SNP位點(diǎn)p10-4,提示KPNA4基因與年齡相關(guān)性白內(nèi)障的高度相關(guān)性,可能為其新的疾病易感基因。在importin α 3蛋白與晶狀體上皮細(xì)胞衰老功能和機(jī)制探索中運(yùn)用Western-Blot技術(shù)檢測(cè)importin α 3蛋白水平變化;并在細(xì)胞凋亡的功能及機(jī)制研究中,運(yùn)用質(zhì)粒轉(zhuǎn)染技術(shù)使晶狀體上皮細(xì)胞過表達(dá)KPNA4,通過Western-Blot、細(xì)胞免疫熒光等生物學(xué)技術(shù)檢測(cè)該基因過表達(dá)引起的分子水平的影響及其與凋亡蛋白間的相互作用。研究發(fā)現(xiàn)importin α3蛋白是細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,與晶狀體上皮細(xì)胞衰老及凋亡的調(diào)控機(jī)制有相關(guān)作用,通過轉(zhuǎn)運(yùn)p53蛋白,進(jìn)而啟動(dòng)了 p53介導(dǎo)的凋亡信號(hào)通路。采用KPNA4特異性敲除的穩(wěn)定斑馬魚系,通過免疫組化及透射電鏡技術(shù)發(fā)現(xiàn)KPNA4特異性敲除的斑馬魚晶狀體中央有異常蛋白聚集形成的混濁區(qū)域并且晶狀體細(xì)胞內(nèi)線粒體數(shù)目增多,體積增大,證明KPNA4基因?qū)τ诎變?nèi)障的發(fā)生發(fā)展有著重要的作用,為今后更深入的對(duì)importinα 3蛋白作用機(jī)制的研究提供了有力的理論基礎(chǔ),為深入研究年齡相關(guān)性白內(nèi)障的發(fā)病機(jī)制提供了較好的方向。
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R776.1
【圖文】：

區(qū)域內(nèi)有異常蛋白聚集。（見圖３．７．２）逡逑Ａ：邋５６ｈｐｆＫＰＮＡ４－ＫＯ斑馬魚晶狀體免疫組化圖；Ｂ：邋５６ｈｐｆ野生型斑馬魚疫組化圖，藍(lán)色：0＆。丨；綠色：丨１１＾0１＾１１0１３蛋白；紅色：？５３蛋白，圖示５６ｈｐｆＫＰＮＡ４－ＫＯ斑馬魚晶狀體中央?yún)^(qū)域有異常蛋白聚集。逡逑圖邋３．７．２逡逑結(jié)論：ＫＰＮＡ４－ＫＯ斑馬魚與同時(shí)期野生型斑馬魚相比晶狀體細(xì)胞間縫隙增細(xì)胞形態(tài)不規(guī)則，排列較為紊亂，晶狀體上皮細(xì)胞內(nèi)線粒體數(shù)目明顯增多，腫脹增大，晶狀體中心區(qū)域有異常蛋白聚集，進(jìn)一步證明ｉｍｐｏｒｔｉｎ邋ａ邋３蛋白可能是導(dǎo)致白內(nèi)障發(fā)生的機(jī)制之一。由此可以得出，ｉｍｐｏｒｔｉｎ邋ａ邋３蛋白對(duì)于體細(xì)胞的正常形態(tài)及生理功能具有關(guān)鍵的作用。逡逑綜上所述，ｉｍｐｏｒｔｉｎ邋ａ邋３蛋白在人晶狀體上皮細(xì)胞受到氧化應(yīng)激時(shí)表達(dá)增多ｐ５３也隨之增加，但是由于ｉｍｐｏｒｔｉｎ邋ａ邋３蛋白增加引起的ｐ５３增加的具體機(jī)希［有進(jìn)一步研究＿。ｐ５３增多后入核增多，進(jìn)而啟動(dòng)ｐ５３介導(dǎo)的一系列凋亡機(jī)制

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本文編號(hào)：2757723