【摘要】： [研究背景及目的] 變應(yīng)性鼻炎(Allergic Rhinitis, AR)在發(fā)展中國(guó)家和歐美地區(qū)的流行情況非常嚴(yán)重,我國(guó)亦是變應(yīng)性鼻炎高發(fā)地區(qū),人群患病率約10%。臨床上缺乏特異而有效的治療靶點(diǎn)和干預(yù)手段。變應(yīng)性鼻炎是由于機(jī)體在外界環(huán)境的誘導(dǎo)下導(dǎo)致的以鼻黏膜局部以TH2反應(yīng)為主要特征的病理改變。在其病理過(guò)程中有大量的細(xì)胞因子和細(xì)胞的參與�；蛐酒Y(jié)果顯示Clara細(xì)胞10KDa蛋白(CC10蛋白)為變應(yīng)性鼻炎患者鼻黏膜中下調(diào)最明顯的蛋白。CC10蛋白為新近認(rèn)識(shí)的子宮珠蛋白超家族主要成員之一。它主要表達(dá)于與外界相通的上皮,包括支氣管上皮和鼻粘膜上皮等。CCl0蛋白具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。既往研究顯示它可以拮抗分泌性磷脂酸A2的活性,降低炎性細(xì)胞趨化,下調(diào)TH2細(xì)胞的分化,并且可以阻斷前列腺素D2受體介導(dǎo)的NF-κB活性。我們以前的研究顯示CC10基因敲除小鼠在抗原刺激下,也是產(chǎn)生過(guò)度的以TH2細(xì)胞反應(yīng)為主的嗜酸性粒細(xì)胞炎癥,并且CC10蛋白可以直接抑制TH2細(xì)胞因子的產(chǎn)生。 輔助性T細(xì)胞17(TH17)細(xì)胞是最近幾年發(fā)現(xiàn)的一種新型的輔助性T細(xì)胞。TH17細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)源于對(duì)實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(EAE),以及對(duì)膠誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(CIA)的研究。傳統(tǒng)上認(rèn)為,上述兩種自身免疫病是由TH1細(xì)胞介導(dǎo)的。然而研究發(fā)現(xiàn)：清除或中和TH1型細(xì)胞因子IFN-γ或IL-12的功能,并不能預(yù)防或減輕疾病的進(jìn)程。而清除IL-23的功能則延緩了疾病的進(jìn)程。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),缺失IL-17+T細(xì)胞可以使EAE等自身免疫病的發(fā)病受到抑制,認(rèn)識(shí)到是IL-17+T細(xì)胞而不是經(jīng)典的TH1細(xì)胞在此環(huán)境中誘導(dǎo)自身免疫病。TH17細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子除了IL-17(IL-17A)外,還包括IL-17F,以及IL-21、IL-22、IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子。不同的T細(xì)胞亞群也有相對(duì)特異性的標(biāo)記物,主要是它們的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子的不同。如TH1細(xì)胞為T(mén)-bet, TH2細(xì)胞為GATA-3,Tregs為FoxP3,目前證實(shí)TH17細(xì)胞的特異性轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子為ROR-γt。TH17細(xì)胞在發(fā)現(xiàn)早期就已被證實(shí)與自身免疫病有著非常密切的關(guān)系。在各種自身免疫病,包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)以及腫瘤中都證實(shí)TH17能促進(jìn)疾病的發(fā)生和發(fā)展。新近研究發(fā)現(xiàn)哮喘患者以及變應(yīng)性鼻炎患者外周血中IL-17的含量是增高的,并且證實(shí)了在哮喘小鼠模型中TH17細(xì)胞是促進(jìn)TH2細(xì)胞引起的嗜酸性粒細(xì)胞炎癥。 鑒于CC10蛋白對(duì)輔助性T細(xì)胞的作用以及TH17細(xì)胞在變應(yīng)性呼吸道疾病中的作用,我們建立變應(yīng)性鼻炎小鼠模型,探討變應(yīng)性鼻炎模型中CC10蛋白對(duì)TH17細(xì)胞的作用,為變應(yīng)性疾病治療開(kāi)發(fā)CC10蛋白藥物提供理論基礎(chǔ)。 具體研究目標(biāo)如下： 1.建立變應(yīng)性性鼻炎模型 ①在疾病進(jìn)程中動(dòng)態(tài)觀察鼻黏膜局部CC10蛋白與TH17細(xì)胞反應(yīng)的關(guān)系。 ②研究CC10基因敲除變應(yīng)性鼻炎小鼠模型中鼻黏膜局部TH17細(xì)胞反應(yīng)的情況。 ③研究體內(nèi)給予CC10蛋白對(duì)TH17細(xì)胞反應(yīng)的影響。 ④研究CC10蛋白對(duì)TH17細(xì)胞反應(yīng)的細(xì)胞機(jī)制和分子機(jī)制。 [研究方法] 1.采用卵清白蛋白皮下注射致敏并通過(guò)鼻腔進(jìn)行激發(fā)建立野生型和CC10基因敲除變應(yīng)性鼻炎小鼠模型,在疾病進(jìn)程中對(duì)小鼠鼻黏膜組織行HE染色和PAS染色觀察其病理改變,免疫組化方法檢測(cè)鼻黏膜局部CC10蛋白表達(dá)情況。并通過(guò)Real-time PCR和ELISA方法檢測(cè)TH1,TH2以及TH17細(xì)胞反應(yīng)的相關(guān)的細(xì)胞因子水平。流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)鼻黏膜局部TH17和TH2細(xì)胞反應(yīng)情況。 2.在CC10基因敲除變應(yīng)性鼻炎小鼠模型致敏階段腹腔給予CC10蛋白,小鼠鼻黏膜組織行HE染色和PAS染色觀察其病理改變,并通過(guò)Real-time PCR和ELISA方法檢測(cè)TH1,TH2以及TH17細(xì)胞反應(yīng)的相關(guān)的細(xì)胞因子水平。流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)腹部溝淋巴結(jié)以及鼻黏膜局部TH17和TH2細(xì)胞反應(yīng)情況。 3.在野生型變應(yīng)性鼻炎小鼠模型激發(fā)階段鼻腔給予CC10蛋白,小鼠鼻黏膜組織行HE染色和PAS染色觀察其病理改變,并通過(guò)Real-time PCR和ELISA方法檢測(cè)TH1,TH2以及TH17細(xì)胞反應(yīng)的相關(guān)的細(xì)胞因子水平。流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)鼻黏膜局部TH17和TH2細(xì)胞反應(yīng)情況。 4.分離野生型小鼠脾臟樹(shù)突狀細(xì)胞,體外給予CC10蛋白和卵清白蛋白進(jìn)行刺激,ELISA方法檢測(cè)培養(yǎng)的樹(shù)突狀細(xì)胞上清中IL-6, TGF-β以及IL-23的量。 5.體外給予CC10蛋白作用后的樹(shù)突狀細(xì)胞和卵清白蛋白體內(nèi)致敏后的T細(xì)胞進(jìn)行作用,胞內(nèi)因子染色檢測(cè)TH17細(xì)胞的情況。 6熒光雙染檢測(cè)CC10基因敲除小鼠和野生型小鼠變應(yīng)性鼻炎模型小鼠脾臟中樹(shù)突狀細(xì)胞分泌IL-6, TGF-β以及IL-23的情況。 7免疫組化方法檢測(cè)CC10基因敲除小鼠和野生型小鼠變應(yīng)性鼻炎模型中鼻黏膜局部上皮表達(dá)CCL20情況。體外培養(yǎng)BEAS-2B細(xì)胞,給予TH1,TH2,TH17細(xì)胞因子以及前炎細(xì)胞因子進(jìn)行刺激,然后給予CC10蛋白進(jìn)行處理,檢測(cè)CC10蛋白對(duì)細(xì)胞因子引起的上皮細(xì)胞表達(dá)CCL20的作用。 [實(shí)驗(yàn)結(jié)果] 1.在野生型變應(yīng)性鼻炎小鼠模型中,鼻粘膜上皮中CC10陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)目隨著激發(fā)次數(shù)的增加,呈現(xiàn)逐漸下降的趨勢(shì)。在激發(fā)前,鼻粘膜上皮中的CC10陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)目為100±2個(gè)／mm,在激發(fā)1天后,鼻粘膜上皮中的CC10陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)目為90±3個(gè)／mm,而在激發(fā)第3天和第5天以后,鼻粘膜上皮中的CC10陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)目分別為80±6個(gè)／mm和50±4個(gè)／mm,與生理鹽水組相比,有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差別(p0.05)。 2.在野生型變應(yīng)性鼻炎小鼠模型中,鼻粘膜局部TH17細(xì)胞相關(guān)分子如RORγt,IL-17A,IL-17F和IL-22mRNA表達(dá)水平分別比生理鹽水對(duì)照組增加了3倍(p0.05),4倍(p0.01),5倍(p0.05)和7倍(p0.05)。而小鼠鼻腔灌洗液中的IL-17A的蛋白水平隨著激發(fā)次數(shù)的增加,也呈現(xiàn)逐漸增加的趨勢(shì),其在第14天為200±2pg/ml和第15天為200±10pg/ml,與對(duì)照組相比,沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差別；而在第17天為400±7pg/ml,第19天為1600±11pg/ml,與對(duì)照組相比,有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差別,分別為p0.05和p0.01。而在鼻腔灌洗液中,分泌IL-17的細(xì)胞主要為T(mén)H17細(xì)胞(CD4+IL-17+),所占比例為11.1%,與生理鹽水組有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差別(p0.05)。 3.在CC10基因敲除變應(yīng)性鼻炎小鼠模型中,鼻腔灌洗液中的細(xì)胞計(jì)數(shù)顯示lml灌洗液中其總炎性細(xì)胞個(gè)數(shù)為1.75×106個(gè),嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)(0.9×106個(gè)／ml)和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(0.7×106個(gè)／ml),與對(duì)照組相比,有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。鼻粘膜局部IL-4,IL-5,IL-13的mRNA水平相對(duì)于野生型對(duì)照組有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差別(p0.05),而IFN-Y的mRNA表達(dá)沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。而在鼻腔灌洗液中,TH17細(xì)胞(CD4+IL-17+),所占比例為27.2%,與野生型對(duì)照組相比有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差別(p0.05)。 4.CCl0基因敲除變應(yīng)性鼻炎小鼠模型中,分別在第0天和第7天致敏小鼠,于第14天處死小鼠,分離腹股溝淋巴結(jié)并分離其單個(gè)核細(xì)胞,流式細(xì)胞術(shù)顯示TH2細(xì)胞比例為20.3%,TH17細(xì)胞比例為17.9%,與野生型小鼠相比,有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差別(p0.05),而TH1細(xì)胞在兩組之間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。 5.在致敏階段給予CC10基因敲除小鼠CC10蛋白,抗原激發(fā)后鼻粘膜上皮中的杯狀細(xì)胞數(shù)目,鼻腔灌洗液中的總炎性細(xì)胞,嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞數(shù)目相對(duì)于生理鹽水對(duì)照組,都有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。鼻粘膜局部IL-4,IL-5,IL-13的mRNA水平相對(duì)于野生型對(duì)照組有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差別(p0.05),而IFN-γ的mRNA水平?jīng)]有統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。在鼻腔灌洗液中,TH17細(xì)胞(CD4+IL-17+)所占比例為20.2%,與生理鹽水對(duì)照組(5.3%)相比有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。 6.磁珠分選野生型未致敏小鼠脾臟中的T淋巴細(xì)胞,體外給予IL-4的中和抗體,IFN-Y的中和抗體,TGF-β,IL-6,IL-23細(xì)胞因子以及抗CD3單克隆抗體和抗CD28單克隆抗體使T細(xì)胞向TH17細(xì)胞分化,然后加入CC10蛋白,結(jié)果顯示IL-4中和抗體,IFN-γ的中和抗體,TGF-β,IL-6和IL-23以及抗CD3單克隆抗體和抗CD28單克隆抗體聯(lián)合使用明顯使T細(xì)胞向TH17細(xì)胞分化,但是CC10蛋白不能抑制此作用。 7.分別在第0天和第7天致敏小鼠,于第14天處死小鼠,分離小鼠脾臟組織,其組織切片行免疫雙染顯示在CC10基因敲除小鼠中樹(shù)突狀細(xì)胞分泌的TGF-β, IL-6和IL-23的水平顯著高于野生型小鼠。 8.磁珠分選野生型致敏小鼠的脾臟中的CD11C+樹(shù)突狀細(xì)胞,體外給予CC10蛋白和卵清白蛋白進(jìn)行刺激,24小時(shí)后用ELISA方法檢測(cè)上清中的TGF-β和IL-6的水平,與為給予CC10蛋白相比,加入CC10蛋白后,TGF-β和IL-6的水平是顯著降低的,并且樹(shù)突狀細(xì)胞中的IL-23p19的mRNA水平也顯著降低。 9.卵清白蛋白致敏后的野生型小鼠中,將體外脾臟分離的樹(shù)突狀細(xì)胞用CC10蛋白處理后與卵清白蛋白致敏后的野生型小鼠脾臟分離T淋巴細(xì)胞進(jìn)行混合培養(yǎng),培養(yǎng)48小時(shí)后,流式細(xì)胞儀技術(shù)胞內(nèi)細(xì)胞因子方法檢測(cè)TH17細(xì)胞的比例,發(fā)現(xiàn)CC10蛋白處理后其比例為7.6%,而不予處理時(shí)為20.1%。 10.在激發(fā)階段給予野生型小鼠CC10蛋白,抗原激發(fā)后鼻粘膜上皮中的杯狀細(xì)胞數(shù)目,鼻腔灌洗液中的總炎性細(xì)胞,嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞數(shù)目相對(duì)于生理鹽水對(duì)照組,都有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。鼻粘膜局部IL-4,IL-5,IL-13的mRNA水平相對(duì)于野生型對(duì)照組有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差別(p0.05),而IFN-γ的mRNA表達(dá)沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。在鼻腔灌洗液中,TH17細(xì)胞(CD4+IL-17+)所占比例為12%,與生理鹽水對(duì)照組(5.3%)相比有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。 11.鼻腔灌洗液的細(xì)胞滴片中,免疫熒光雙染顯示CC10基因敲除小鼠中CD11C陽(yáng)性樹(shù)突狀細(xì)胞分泌的IL-23顯著高于野生型對(duì)照組,并且Real-time PCR結(jié)果顯示鼻粘膜局部IL-23p19和IL-23P40的mRNA水平顯著高于野生型對(duì)照組。 12.CC10基因敲除變應(yīng)性鼻炎小鼠模型中,免疫組化顯示鼻粘膜局部CCL20蛋白陽(yáng)性表達(dá)細(xì)胞的數(shù)目顯著高于對(duì)照組。體外CC10蛋白顯著下調(diào)BEAS-2B細(xì)胞中由于各種細(xì)胞因子導(dǎo)致的CCL20的分泌。 [結(jié)論] 1.變應(yīng)性鼻炎小鼠模型中鼻粘膜局部TH17細(xì)胞的數(shù)量增多以及其功能增強(qiáng)。 2.CC10蛋白通過(guò)作用于樹(shù)突狀細(xì)胞,調(diào)節(jié)TH17細(xì)胞相關(guān)因子的表達(dá)來(lái)抑制致敏階段TH17細(xì)胞的分化。 3.CC10蛋白通過(guò)作用于樹(shù)突狀細(xì)胞調(diào)節(jié)其IL-23的分泌來(lái)抑制激發(fā)階段TH17細(xì)胞的擴(kuò)增。 4.CC10蛋白是通過(guò)上皮細(xì)胞來(lái)調(diào)節(jié)TH17細(xì)胞的局部趨化。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2010
【分類(lèi)號(hào)】：R765.21

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3 王曉巍;變應(yīng)性鼻炎對(duì)嗅覺(jué)的影響及糖皮質(zhì)激素干預(yù)作用的實(shí)驗(yàn)研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2011年

4 黃桂鋒;培土生金法治療脾氣虛變應(yīng)性鼻炎大鼠的實(shí)驗(yàn)研究[D];成都中醫(yī)藥大學(xué);2010年

5 趙文明;中醫(yī)治療鼻鼽（變應(yīng)性鼻炎）的臨床研究及北京城區(qū)670例變應(yīng)性鼻炎變應(yīng)原分析[D];中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院;2011年

6 李家樂(lè);小青龍湯治療變應(yīng)性鼻炎的文獻(xiàn)與實(shí)驗(yàn)研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2011年

7 孟粹達(dá);免疫球蛋白游離輕鏈在變應(yīng)性鼻炎及非變應(yīng)性鼻炎中表達(dá)及其意義[D];吉林大學(xué);2012年

8 唐新業(yè);金黃色葡萄球菌腸毒素B在變應(yīng)性鼻炎發(fā)病機(jī)制中作用的實(shí)驗(yàn)研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2011年

9 謝燕清;鼻炎的炎癥特征及其與下氣道炎癥及氣道高反應(yīng)性的關(guān)系[D];廣州醫(yī)學(xué)院;2011年

10 呂云霞;變應(yīng)性鼻炎的血清蛋白質(zhì)組學(xué)研究[D];中南大學(xué);2012年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 閆小會(huì);銀川地區(qū)變應(yīng)性鼻炎吸入性變應(yīng)原調(diào)查分析[D];寧夏醫(yī)科大學(xué);2010年

2 沙驥超;兒童變應(yīng)性鼻炎臨床特點(diǎn)分析及相關(guān)問(wèn)題調(diào)查[D];吉林大學(xué);2011年

3 滑[，

本文編號(hào)：2476502