發(fā)布時(shí)間：2018-11-22 11:39

【摘要】：第一章:背景和目的:肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)和鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma, NPC)是我國常見的兩種惡性腫瘤,是環(huán)境因素和機(jī)體遺傳因素交互作用并經(jīng)多階段發(fā)展而產(chǎn)生的。目前這兩種腫瘤的診療存在早期診斷困難、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高、預(yù)后差等問題,因此對(duì)其發(fā)病機(jī)制的研究具有重要意義。惡性增殖和轉(zhuǎn)移侵襲是這兩種腫瘤預(yù)后差的主要原因,肝素酶(heparanase, HPA)作為一種糖苷內(nèi)切酶,在此過程中充當(dāng)著重要角色。肝素酶能夠降解糖側(cè)鏈硫酸肝素(heparan sulfate, HS),破壞細(xì)胞外基質(zhì)的天然屏障,促進(jìn)腫瘤的惡性增殖和轉(zhuǎn)移侵襲。臨床病理學(xué)研究顯示肝素酶在肝癌組織中高表達(dá),且與鼻咽癌病人的預(yù)后相關(guān)。除此之外動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)表明,過表達(dá)的肝素酶可以加速硫酸肝素蛋白聚糖(heparan sulfate proteoglycans, HSPG)的代謝更新,使結(jié)合于側(cè)鏈HS上的生長(zhǎng)因子得以釋放,進(jìn)而參與腫瘤血管形成、轉(zhuǎn)移侵襲等過程。大量遺傳關(guān)聯(lián)研究提示,宿主的遺傳因素是決定不同個(gè)體間腫瘤易感性差異的基礎(chǔ)。由此,推測(cè)肝素酶基因多態(tài)性可能會(huì)通過影響基因本身的功能而影響到個(gè)體間肝癌、鼻咽癌易感性的差異。為此,本研究首次在肝癌、鼻咽癌病例和對(duì)照人群中系統(tǒng)考察了肝素酶基因多態(tài)性與肝癌、鼻咽癌易感性的關(guān)聯(lián)。方法:在招募自中國東南部肝癌和鼻咽癌高發(fā)區(qū)的400例HCC患者、855例NPC患者和1036例正常對(duì)照人群中,采用聚合酶鏈反應(yīng)-限制片段長(zhǎng)度多態(tài)性(PCR-RFLP)和SNPstream基因分型方法對(duì)肝素酶基因( heparanase gene, HPSE )上的6個(gè)標(biāo)簽SNPs(haplotype-tagging SNP, htSNP)進(jìn)行了分型。在控制混雜因素的條件下,以非條件性Logistic回歸模型計(jì)算基因型與肝癌、鼻咽癌易感性的相關(guān)性。結(jié)果:在非HBV攜帶者中,HPSE rs12331678多態(tài)性位點(diǎn)與肝癌的易感性顯著相關(guān),攜帶A等位的個(gè)體顯著增加了肝癌的患病風(fēng)險(xiǎn)【校正的比值比(odds ratio, OR),2.19;95%置信區(qū)間(confidence interval, CI),1.25-3.85;P = 0.0074】。經(jīng)過多重檢驗(yàn)校正后,P = 0.0074×5 = 0.037,仍然具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步對(duì)各種混雜因素進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn),混雜因素對(duì)rs12331678基因型的遺傳學(xué)效應(yīng)沒有顯著的修飾作用。然而,關(guān)聯(lián)研究顯示肝素酶基因多態(tài)性與NPC的易感性及病程進(jìn)展均不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的遺傳學(xué)關(guān)聯(lián)。結(jié)論:通過對(duì)中國人群中肝素酶基因多態(tài)性與肝癌、鼻咽癌遺傳易感性的研究,我們發(fā)現(xiàn)肝素酶基因可能是肝癌的一個(gè)易感基因,這可能為肝癌的人群預(yù)防提供一個(gè)新的遺傳標(biāo)記。 第二章:背景和目的:膿毒癥(sepsis)是指由感染引起的全身性炎癥反應(yīng)綜合征,是創(chuàng)傷、燒傷、術(shù)后感染和危重病的常見并發(fā)癥,是急危重病學(xué)面臨的突出難題,尋找能夠預(yù)警膿毒癥發(fā)生、病程進(jìn)展和預(yù)后的有效指標(biāo)一直是亟需解決的重要科學(xué)問題。炎癥的失衡導(dǎo)致膿毒癥病人進(jìn)一步發(fā)展成為嚴(yán)重膿毒癥、膿毒性休克、器官功能衰竭、死亡、二次感染等。炎癥復(fù)合體(inflammasomes)作為一類細(xì)胞內(nèi)的模式識(shí)別受體,能夠識(shí)別侵入細(xì)胞內(nèi)的病原體,并激活炎癥性半胱氨酸蛋白酶(inflammatory caspases,包括CASP1、CASP4、CASP5和CASP12,其基因成簇位于11q22.3基因組區(qū)域),進(jìn)而調(diào)節(jié)促炎癥性因子的成熟活化,在膿毒癥發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。大量研究顯示,宿主的易感性能夠影響膿毒癥的發(fā)生及進(jìn)展,基因多態(tài)性作為個(gè)體間性狀差異的遺傳基礎(chǔ),可以詮釋宿主的易感性。在感染過程中,炎癥性caspase基因多態(tài)性可以影響下游通路中相關(guān)炎癥因子的過度反應(yīng)或低反應(yīng)性,進(jìn)而影響膿毒癥病人的預(yù)后和臨床轉(zhuǎn)歸。鑒定這些遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素,可以為膿毒癥的早期預(yù)防和風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)提供新的遺傳標(biāo)志物,并為臨床治療提供合理的靶標(biāo)。方法:我們共招募了2個(gè)獨(dú)立的膿毒癥病例-對(duì)照人群,分別來自中國的大連(299病例和299對(duì)照)和鄭州(255病例和260對(duì)照)。利用SNPstream分型方法,對(duì)11q22.3基因簇區(qū)域上的34個(gè)標(biāo)簽SNP位點(diǎn)進(jìn)行基因分型。在控制混雜因素的條件下,以非條件性Logistic回歸模型計(jì)算基因型與膿毒癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及病程進(jìn)展的關(guān)聯(lián)。采用報(bào)告基因?qū)嶒?yàn),檢測(cè)不同等位對(duì)基因轉(zhuǎn)錄活性的影響。結(jié)果:加性遺傳模型下,校正性別、年齡、吸煙、飲酒、慢性病、APACHEII評(píng)分和病因因素,我們發(fā)現(xiàn)rs506601 T等位是風(fēng)險(xiǎn)等位,能夠增加膿毒癥患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)(大連人群:OR = 6.83,95% CI = 1.63-28.67,P = 0.011;鄭州人群:OR = 5.39,95% CI = 1.03-28.11,P = 0.05;合并人群:OR = 4.58,95% CI = 1.61-13.07,P = 0.0059),且與熒光素酶的低活性相關(guān)聯(lián),由此可推知,T等位能夠?qū)е轮袊巳褐蠧ASP12截短型蛋白的表達(dá)水平降低。結(jié)論:本研究首次揭示11q22.3區(qū)域基因多態(tài)性與膿毒癥的易感性相關(guān)聯(lián),位于啟動(dòng)子區(qū)的rs506601多態(tài)性位點(diǎn)能夠調(diào)節(jié)CASP12基因的表達(dá),從而影響相關(guān)炎癥性因子的表達(dá),進(jìn)而導(dǎo)致膿毒癥預(yù)后的差異性。11q22.3基因簇區(qū)域可能是膿毒癥的一個(gè)易感區(qū)域,這一結(jié)果仍需要在不同種族人群中進(jìn)行重復(fù)驗(yàn)證。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類號(hào)】：R735.7;R739.63;R459.7

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本文編號(hào)：2349255