【摘要】：聽神經(jīng)病是一種臨床表現(xiàn)較為特殊的疾病,主要的聽力學(xué)特征包括聽性腦干反應(yīng)缺失或嚴(yán)重異常,耳聲發(fā)射正常,鐙骨肌反射消失或閾值升高,純音聽力圖多以低頻聽閾損失為主�；颊叩闹饕髟V是言語分辨率差而無法與人正常交流。聽神經(jīng)病與一般的感音神經(jīng)性聾的顯著差異,正引起越來越多的關(guān)注。但是對(duì)于此病的病因、發(fā)病機(jī)制及疾病的轉(zhuǎn)歸仍不明確。因此分析認(rèn)識(shí)疾病的發(fā)展與轉(zhuǎn)歸,有利于深入了解該病并指導(dǎo)患者生活。另外,我們希望通過基因水平的研究以獲得該病的致病基因,從而明確該病的發(fā)病機(jī)理,尋找可能的治療手段。試驗(yàn)方法和結(jié)果 1聽神經(jīng)病患者隨訪研究 通過對(duì)2001年1月至2009年7月間就診于我科的聽神經(jīng)病患者進(jìn)行隨訪調(diào)查,分析聽神經(jīng)病患者的純音聽閾測試、聲導(dǎo)抗測試、ABR、DPOAE、ENG及VEMP等的變化特征。隨訪者均為非綜合征型聽神經(jīng)病患者,共74人,男性32人,女性42人,發(fā)病年齡3~33歲,平均16.69±4.42歲。患者純音聽閾損失以低頻損失為主(70.1%),左右耳間無差別。隨訪1~9年,平均3.74±1.96年,患者純音聽閾水平在隨訪期內(nèi)無明顯差異,無向高頻發(fā)展的趨勢。隨著患者病程和隨訪期的延長,言語識(shí)別率為0的患者比例有顯著的增加。隨訪期內(nèi)鐙骨肌反射閾值與引出率無明顯變化。隨訪期間患者DPOAE無變化,并無繼發(fā)性耳聲發(fā)射消失的表現(xiàn)。隨訪期間患者ENG異常耳數(shù)量、VEMP閾值及引出率均無明顯變化,并無加重趨勢。總之,隨訪期內(nèi)聽神經(jīng)病患者的聽力學(xué)表現(xiàn)基本無變化,未觀察到明顯加重或減輕。對(duì)于該病的發(fā)展與轉(zhuǎn)歸,仍需擴(kuò)大隨訪人群并延長隨訪期,以全面了解該病的自然病程。 2聽神經(jīng)病患者OOOOTTTOOF基因與PPPPJJJVVK基因突變篩查 OTOF基因與PJVK基因是隱性遺傳性耳聾的致病基因,目前有證據(jù)顯示其突變與聽神經(jīng)病相關(guān)。為了明確散發(fā)聽神經(jīng)病患者上述兩種基因的突變情況,我們進(jìn)行了全外顯子測序篩查。70名受檢者中,OTOF基因共檢出10種影響氨基酸編碼的突變,其中4種未見報(bào)道,包括4023+1GA,G368R,N727S,A809D。PJVK基因共檢出3種影響氨基酸編碼的突變,其中2種未見報(bào)道,包括1059+2AC,R183Q。但是檢出的突變均為單雜合突變,尚不能確定其突變形式是該患者的致病原因。 3聽神經(jīng)病遺傳家系的收集與整理 臨床中我們注意總結(jié)和收集耳聾家系以供基因研究。我們共收集到7個(gè)聽神經(jīng)病家系。其中5個(gè)為常染色體顯性遺傳的非綜合癥性聽神經(jīng)病家系,2個(gè)是伴有外周神經(jīng)病的X染色連鎖的隱性遺傳性聽神經(jīng)病家系。為我們后期的研究奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。 4X染色體連鎖的隱性遺傳性聽神經(jīng)病家系的致病基因篩查 我們對(duì)一個(gè)臨床資料較為完整的X染色體連鎖的隱性遺傳性聽神經(jīng)病家系進(jìn)行了全外顯子捕獲測序,逐步縮小檢測范圍,最終通過家系連鎖確定了該家系的致病基因?yàn)锳IF(apoptosisinducefactor,凋亡誘導(dǎo)因子)基因,突變?yōu)殄e(cuò)義突變S314N。 5AAAIIF基因在聽神經(jīng)病患者中的突變篩查 我們對(duì)70名散發(fā)的聽神經(jīng)病患者進(jìn)行了AIF基因的全外顯子測序篩查,在男患者中共檢出9種錯(cuò)義突變,包括L191P、I287T、Q332H、G360R、R422W、A440V、P475L、E558V、D559G,及一個(gè)位于5‘UTR區(qū)的純合突變,均未見報(bào)道。我們認(rèn)為AIF基因在聽神經(jīng)病患者中的高突變率可能提示其在聽神經(jīng)病致病過程中扮演著重要的角色。 6AAAIIF基因的定位與表達(dá)研究。 我們通過RT-PCR及組織化學(xué)染色的方法,對(duì)AIF基因在大鼠內(nèi)耳的表達(dá)做了初步研究,發(fā)現(xiàn)AIF廣泛分布在Corti器、內(nèi)外毛細(xì)胞、基底膜、螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞及血管紋等處。同時(shí)新生大鼠與成年大鼠耳蝸基底膜AIFmRNA的表達(dá)量無明顯差異。結(jié)果初步提示我們,AIF在內(nèi)耳中廣泛表達(dá),其功能異常可能影響聲音信號(hào)的轉(zhuǎn)化與傳導(dǎo)。我們?nèi)孕柽M(jìn)一步進(jìn)行功能研究以明確其致病機(jī)理。 總之,我們對(duì)聽神經(jīng)病的了解還比較少,通過本研究,我們初步探明了聽神經(jīng)病的自然轉(zhuǎn)歸,了解了隱性遺傳性聽神經(jīng)病相關(guān)基因OTOF與PJVK基因在散發(fā)聽神經(jīng)病患者中的致病性,并通過對(duì)一個(gè)X染色體連鎖的隱性遺傳聽神經(jīng)病家系進(jìn)行研究,定位了一個(gè)新的聽神經(jīng)病致病基因AIF,并在散發(fā)的聽神經(jīng)病患者中檢出9種錯(cuò)義突變,明確了AIF基因在聽神經(jīng)病患者中的重要性。通過實(shí)驗(yàn)手段對(duì)AIF基因在大鼠耳蝸?zhàn)隽嗣鞔_定位,為進(jìn)一步研究其功能奠定了基礎(chǔ)。
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【學(xué)位授予單位】：第四軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類號(hào)】：R764

【參考文獻(xiàn)】

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1 王錦玲;石力;高磊;謝娟;韓麗萍;;單側(cè)聽神經(jīng)病11例聽力學(xué)特點(diǎn)分析[J];臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志;2007年10期

2 王錦玲;石力;孫偉;謝娟;韓麗萍;高磊;;聽神經(jīng)病與前庭上、下神經(jīng)損害的關(guān)系[J];聽力學(xué)及言語疾病雜志;2006年06期

3 王錦玲;石力;薛飛;孫偉;高磊;謝娟;韓麗萍;;聽神經(jīng)病聽力學(xué)特征及病損部位分析[J];聽力學(xué)及言語疾病雜志;2007年02期

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本文編號(hào)：2314976