【摘要】：Notch信號通路在血管新生過程中具有重要作用,是治療病理性血管新生的關(guān)鍵靶標(biāo).Notch信號通路的激活與抑制均可阻抑血管新生,但由于體內(nèi)長期抑制Notch信號通路會導(dǎo)致血管瘤等嚴(yán)重毒副反應(yīng),通過激活Notch信號抑制新生血管形成可能更具臨床應(yīng)用價值.然而,目前缺乏可在體內(nèi)高效活化Notch信號通路的Notch配體.在眾多的Notch配體中,Delta-like4(Dll4)特異性表達(dá)于血管內(nèi)皮組織,對血管新生具有關(guān)鍵調(diào)控作用.本研究表達(dá)并純化了新型可溶性人源Notch配體h D4R,其由人源Delta-Serrate-Lag-2片段和內(nèi)皮細(xì)胞靶向的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)基序組成.實(shí)驗(yàn)證實(shí),h D4R可通過其RGD基序與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合,并可有效激活內(nèi)皮細(xì)胞中的Notch信號.平面管腔形成實(shí)驗(yàn)和微球萌出實(shí)驗(yàn)顯示,h D4R能在體外顯著抑制血管新生.更為重要的是,h D4R能在體內(nèi)有效抑制新生鼠視網(wǎng)膜血管新生和激光誘導(dǎo)的脈絡(luò)膜新生血管形成.綜上所述,本研究發(fā)明了一種能顯著抑制體內(nèi)外血管生成的可溶性Notch配體h D4R,為治療過度血管新生性相關(guān)疾病提供了新的手段.
[Abstract]:Notch signaling pathway plays an important role in the process of angiogenesis and is a key target for the treatment of pathological angiogenesis. The activation and inhibition of Notch signaling pathway can inhibit angiogenesis. However, because long-term inhibition of Notch signaling pathway in vivo will lead to serious adverse reactions such as hemangioma, inhibiting angiogenesis by activating Notch signal may be more valuable in clinical application. However, there is a lack of Notch ligands that can efficiently activate the Notch signaling pathway in vivo. Among the numerous Notch ligands, Delta-like 4 (Dll4) is specifically expressed in vascular endothelial tissue and plays a key role in angiogenesis. In this study, a novel soluble human Notch ligand hD4R was expressed and purified, which consisted of human Delta-Serrate-Lag-2 fragment and arginine-glycine aspartic acid (RGD) motif targeting endothelial cells. The results showed that hD4R could bind to endothelial cells through its RGD motif and activate the Notch signal in endothelial cells. The results of planar lumen formation and microsphere ejection showed that hD4R could significantly inhibit angiogenesis in vitro. More importantly, hD4R can effectively inhibit retinal angiogenesis and laser-induced choroidal neovascularization in vivo. In conclusion, a soluble Notch ligand, hD4R, which can significantly inhibit angiogenesis in vivo and in vitro, has been developed, which provides a new method for the treatment of hyperangiogenic related diseases.
【作者單位】： 第四軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)遺傳與發(fā)育生物學(xué)教研室;第四軍醫(yī)大學(xué)附屬第一醫(yī)院西京醫(yī)院腫瘤科;第四軍醫(yī)大學(xué)附屬第一醫(yī)院西京醫(yī)院眼科;
【基金】：國家自然科學(xué)基金(批準(zhǔn)號:91339115,31370769,31301194)資助項(xiàng)目
【分類號】：R773.4

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本文編號：2200645