發(fā)布時間：2018-05-07 22:14

  本文選題：無脈絡(luò)膜癥 + 基因型　； 參考：《北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院》2013年博士論文

【摘要】：目的：明確國人無脈絡(luò)膜癥(choroideremia, CHM)突變位點(diǎn),分析CHM患者臨床表型特征,探索基因型與臨床表型的關(guān)系。 方法：收集2009～2013年于北京協(xié)和醫(yī)院眼科就診并診斷為CHM的患者及其家族成員。1.臨床研究：詢問病史、家族史并繪制家系圖,行眼科一般檢查(視力、屈光度、眼前節(jié)、眼底)、色覺檢查、眼底彩色照相、相干光斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)、眼底自發(fā)熒光成像、視網(wǎng)膜電圖(electroretinogram, ERG)以及視野(visual field, VF)檢查。2.分子遺傳學(xué)研究：采集患者及家族成員靜脈血5-6ml,同時收集同期正常人作為對照,提取DNA。針對,基因的15個外顯子及外顯子-內(nèi)含子接合處進(jìn)行聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(polymerase chain reaction, PCR)擴(kuò)增及直接測序。發(fā)現(xiàn)DNA序列改變后,進(jìn)行單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism, SNP)分析,以除外已知正常多態(tài)位點(diǎn),并查閱遺傳學(xué)數(shù)據(jù)庫及文獻(xiàn),明確是否為已報突變。若為新發(fā)突變,對100條染色體進(jìn)行該位點(diǎn)的擴(kuò)增、測序,以排除未知多態(tài)位點(diǎn)可能。 結(jié)果：1.共收集13個家系資料,確定男性患者51例,女性攜帶者52例。其中24例男性患者及21例女性攜帶者接受臨床檢查。男性患者中,87.5%在兒童及青少年期出現(xiàn)夜盲,46.7%存在色覺異常,就診時最佳矯正視力(best-corrected visual acuity, BCVA)介于光感～1.0。眼底表現(xiàn)：視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium, RPE)層及脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層呈不同程度萎縮,可暴露脈絡(luò)膜大血管及鞏膜；黃斑區(qū)可正常或萎縮；2例患者存在大量片狀棕黑色色素沉著。OCT:IS/OS層消失、RPE層不連續(xù)是主要改變,嚴(yán)重病例出現(xiàn)中心凹形態(tài)消失、神經(jīng)上皮厚度變薄。自發(fā)熒光：大部分患者僅在黃斑區(qū)殘留正常熒光。ERG：83.3%的患眼呈暗視反應(yīng)熄滅型,58.3%的患眼呈明視反應(yīng)熄滅型。女性攜帶者,均無夜盲主訴、無色覺異常,就診時BCVA介于0.3-1.5。眼底表現(xiàn)：以斑駁樣色素變動為特征,其中5例攜帶者特別表現(xiàn)為黃白色類似玻璃膜疣樣色素變動。OCT.絕大多數(shù)呈正常表現(xiàn),玻璃膜疣樣色素變動區(qū)域在OCT上對應(yīng)RPE層局限性中高信號物質(zhì)堆積。自發(fā)熒光：呈斑駁樣低熒光表現(xiàn)。2.10個參與分子遺傳學(xué)研究的家系全部明確了突變位點(diǎn)：包括3種無義突變,5種剪接突變,1種小片段缺失突變,1種小插入缺失突變。70%為新發(fā)突變。 結(jié)論：1.臨床表型：男性患者多于兒童及青少年期以夜盲起病,視力水平隨年齡下降,色覺異常與中心視力相關(guān)；RPE及脈絡(luò)膜萎縮是普遍眼底表現(xiàn),晚期可累及黃斑。女性攜帶者多無臨床癥狀,視力水平隨年齡下降不明顯；斑駁樣色素變動是普遍眼底表現(xiàn)。2.基因型-臨床表型關(guān)系：相似突變位點(diǎn)及類型存在臨床異質(zhì)性,相似臨床表型存在遺傳異質(zhì)性,仍需繼續(xù)探索基因型-臨床表型相關(guān)性。
[Abstract]:Objective: to identify the choroideremia (CHM) mutation site in Chinese patients without choroid disease, analyze the clinical phenotypic characteristics of CHM patients, and explore the relationship between genotype and clinical phenotype. Methods: the patients and their family members who were diagnosed with CHM in Peking Union Hospital from 2009 to 2013 were collected. Clinical studies: asking for medical history, family history and drawing pedigree map, general ophthalmology examination (visual acuity, diopter, anterior segment, fundus, color vision, fundus color photography, optical coherence tomographic CT imaging, fundus autofluorescence imaging), Electroretinogramgrams (ERG) and visual field, VF). Molecular genetics study: collecting 5-6 ml venous blood from patients and family members, and collecting the same period normal people as control, extract DNA. The 15 exons and exon-intron conjugates of the gene were amplified by polymerase chain reaction (PCR) and sequenced directly. After the DNA sequence was changed, single nucleotide polymorphism (SNPs) was analyzed to exclude the known normal polymorphic loci, and the genetic database and literature were consulted to determine whether the mutation was reported. For new mutations, 100 chromosomes were amplified and sequenced to rule out unknown polymorphic loci. The result is 1: 1. A total of 13 families were collected and 51 cases of male patients and 52 cases of female carriers were identified. Clinical examination was performed in 24 male patients and 21 female carriers. In male patients, 87.5% had night blindness in children and adolescents, 46.7% had color vision abnormality, and the best corrected visual acuity (visual acuity, BCVA) was between 1.0 and 1.0 at the time of treatment. Fundus manifestation: retinal pigment epithelium (RPE) layer and choroidal capillary layer were atrophied in varying degrees, which could expose choroidal large vessels and sclera. In 2 patients with normal macular area or atrophy, there were a large number of flake brown black pigmentation. The disappearance of OCTI / S / OS layer and the discontinuity of RPE layer were the main changes. In severe cases, the central fovea disappeared and the thickness of neuroepithelium became thinner. Autofluorescence: only 83.3% of the eyes with residual normal fluorescence in macular area showed dark vision reaction extinguishing type and 58.3% eyes showed obvious vision reaction extinguishing type. There was no nocturnal blindness and no abnormal color vision in female carriers. The BCVA was between 0.3 and 1.5 at the time of visit. Fundus manifestations: mottled pigmentation was characteristic, among which 5 carriers showed yellow and white vitreous verrucous pigment changes. Most of them showed normal appearance, and the changes of vitreous verrucous pigments on OCT corresponded to the accumulation of medium and high signal substances in RPE layer. Autofluorescence: mottled low fluorescence. 2.10 families involved in molecular genetic studies all identified mutation sites: including three nonsense mutations, five splicing mutations, one small fragment deletion mutation, one small insertion deletion mutation. 70% is a new mutation. Conclusion 1. Clinical phenotype: in male patients more than in children and adolescents the onset of nocturnal blindness the visual acuity level decreased with age color vision abnormalities and central vision related to RPE and choroidal atrophy are common fundus manifestations late macula can be involved. Most female carriers had no clinical symptoms, and the visual acuity level did not decrease significantly with age, and mottled pigmentation was the common fundus manifestation. 2. Genotypic and clinical phenotypic relationship: similar mutation sites and types have clinical heterogeneity, similar clinical phenotypes have genetic heterogeneity, it is necessary to continue to explore the relationship between genotype and clinical phenotypes.
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R773.4

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本文編號：1858684