本文選題：鼻咽癌 + EBV-LMP1��； 參考：《鄭州大學》2013年博士論文

【摘要】：表觀遺傳(epigenetics)是指DNA序列沒有發(fā)生變化,但基因表達卻發(fā)生了可遺傳的改變,這種改變反映的是環(huán)境因素和遺傳因素的相互作用。與人類多數(shù)疾病一樣,腫瘤發(fā)生也有其自身的表觀遺傳學機制。DNA甲基化水平紊亂和組蛋白修飾異常是人類腫瘤最常見的表觀遺傳學改變。組蛋白在翻譯完成后,其N-末端氨基酸殘基發(fā)生乙酰化、磷酸化、甲基化和泛素化等共價修飾,引起染色體結構的改變,進而調控基因的轉錄表達。近年來,在人類多數(shù)腫瘤中都發(fā)現(xiàn)有組蛋白修飾酶和組蛋白修飾的異常。 組蛋白H3磷酸化是組蛋白修飾的重要方式之一,其中第10位絲氨酸(Ser10)磷酸化與有絲分裂染色體濃縮、細胞周期以及基因轉錄調控密切相關,在腫瘤研究領域中具有重要意義。已報道多種腫瘤促進因子如表皮生長因子(epidermal growth factor, EGF)、佛波酯(12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate, TPA)、UVB和砷等以及原癌基因H-ras、v-Src均可誘導組蛋白H3Ser10磷酸化,與即刻早期(immediate-early, IE)基因c-fos、c-jun、c-myc以及Cox-2等轉錄激活有關。在人類多種腫瘤組織中包括直腸癌、肝癌、宮頸癌和胃癌等均發(fā)現(xiàn)有組蛋白H3SerlO磷酸化水平的增高,并且與腫瘤惡性程度相關。這些研究表明組蛋白H3SerlO磷酸化異常可能是調控細胞惡性轉化的重要表觀遺傳學改變。 大量研究證實各種體外刺激因素誘導的組蛋白H3SerlO磷酸化涉及多條不同的蛋白激酶信號通路,與特異性刺激/應激及細胞類型有關。近年來,各種蛋白激酶包括MSK1(mitogen-and stress-activated kinase1)、RSK2(ribosomal protein S6kinase2)、IKK-α (IkappaB kinase-alpha)、PKC (cAMP dependent protein kinase C)、Fyn及PIM1等相繼被發(fā)現(xiàn)要參與調控不同刺激作用下組蛋白H3Ser10磷酸化,誘導特異性基因轉錄。在原癌基因H-ras、v-Src以及EGF、TPA誘導的細胞惡性轉化中,MSK1活化對于組蛋白H3SerlO磷酸化以及激活蛋白-1(activating protein-1, AP-1)轉錄激活是必需的。因此,明確特異性刺激作用下調控組蛋白H3磷酸化的蛋白激酶及其信號通路對闡明組蛋白H3磷酸化的作用具有重要意義。 鼻咽癌(Nasopharyngeal Carcinoma, NPC)是高發(fā)于我國南方和東南亞地區(qū)的一種頭頸部惡性腫瘤。流行病學調查顯示,鼻咽癌的病因主要與Epstein-Barr病毒(Epstein-Barr virus, EBV)、遺傳因素及環(huán)境因素有關,EB病毒與環(huán)境危險因素及宿主易感遺傳背景交互作用,促進鼻咽癌的發(fā)生、發(fā)展。鼻咽癌發(fā)病的獨特病因體系提示：鼻咽癌是研究腫瘤表觀遺傳修飾的最佳模型之一。潛伏性膜蛋白1(latent membrane protein1, LMP1)是目前唯一證實具有轉化功能的EBV基因編碼瘤蛋白,與EBV相關腫瘤的發(fā)生密切相關。LMP1的轉化作用在于它能異常激活AP-1、NF-κB、JAK/STAT信號通路和多個轉錄因子,調控靶基因表達,促進細胞增殖、轉化、侵襲與轉移。組蛋白H3Ser10磷酸化作為基因轉錄調控的重要機制,是否介導了LMP1誘導的轉錄因子活化和鼻咽細胞惡性轉化,值得我們進一步探討。 本課題以組蛋白H3Ser10磷酸化為切入點,從組織、細胞、分子水平研究組蛋白H3Ser10磷酸化在鼻咽癌變,尤其是在EBV-LMP1促進鼻咽癌細胞惡性表型中的作用,并進一步探討調控組蛋白H3Ser10磷酸化的蛋白激酶及信號通路,將有助于從表觀遺傳學角度揭示LMP1的致瘤機制和鼻咽癌的發(fā)生機制,為組蛋白H3Ser10磷酸化作為鼻咽癌診斷、治療的新靶標提供一定的實驗依據(jù)。 第一部分組蛋白H3Ser10磷酸化在LMP1誘導鼻咽癌變中的作用 第一章Ser10磷酸化組蛋白H3在鼻咽癌組織中的表達及其與LMP1表達的相關性 方法 1.免疫組織化學法檢測鼻咽癌組織、慢性鼻咽炎癥組織以及癌旁/正常組織中組蛋白H3Ser10磷酸化水平。 2.免疫組織化學法檢測EBV-LMP1在鼻咽癌組織的表達,并分析與組蛋白H3Ser10磷酸化水平的相關性。 3.免疫細胞化學法和Western blotting檢測低分化鼻咽癌細胞系CNE2、高分化鼻咽癌細胞系CNE1以及永生化鼻咽上皮細胞系NP69中組蛋白H3Ser10磷酸化水平。 結果 1.鼻咽癌組織中存在組蛋白H3Ser10磷酸化水平增高 組蛋白H3Ser10磷酸化在48例鼻咽癌組織、15例鼻咽炎癥組織和36例癌旁/正常鼻咽組織的陽性標記指數(shù)(positive labeling index, PLI)分別為22.43±10.57、14.87±6.04和8.10±4.78,顯示鼻咽癌組織中組蛋白H3Ser10磷酸化水平要明顯高于慢性鼻咽炎癥組織(P0.05)和癌旁/正常鼻咽組織(P0.001)。慢性鼻咽炎癥組織中H3Ser10磷酸化水平也要明顯高于癌旁/正常鼻咽組織(P0.005)。 2.鼻咽癌組織中LMP1的表達與組蛋白H3Ser10磷酸化水平呈正相關關系 在48例鼻咽癌組織中,LMP1陽性表達為28例(58.3%,28/48)。相關性分析結果顯示,LMP1的表達與組蛋白H3Ser10磷酸化水平在鼻咽癌組織中呈正相關關系(χ2=6.700,P=0.01；C=0.350)。 3.鼻咽癌細胞中存在組蛋白H3Ser10磷酸化水平增高 免疫細胞化學法和Western blotting結果顯示,與永生化鼻咽上皮細胞系NP69相比,組蛋白H3Ser10磷酸化水平在鼻咽癌細胞中明顯增高,其中以CNE2細胞表達水平最高。 第二章EBV-LMP1誘導CNE1細胞中組蛋白H3Ser10磷酸化 方法 1.免疫細胞化學和Western blotting檢測CNE1G和CNE1GL細胞中組蛋白H3Ser10磷酸化水平。 2. Western blotting檢測瞬時轉染LMP1基因引起CNE1細胞中組蛋白H3Ser10磷酸化水平的改變。 3.雙熒光素酶報告基因系統(tǒng)檢測轉染LMP1基因引起CNE1細胞中AP-1轉錄活性的改變。 結果 1.LMP1誘導CNE1細胞中組蛋白H3Ser10磷酸化水平增高 免疫細胞化學結果顯示,在血清饑餓條件下,組蛋白H3Ser10磷酸化的陽性細胞數(shù)在穩(wěn)定表達LMP1的CNE1GL細胞中要明顯高于轉染空質粒的CNE1G細胞,主要為有絲分裂間期細胞。Western blotting結果也顯示CNE1GL細胞中組蛋白H3Ser10磷酸化水平明顯高于CNE1G細胞。此外,瞬時轉染LMP1基因亦可引起CNE1細胞組蛋白H3Ser10磷酸化水平的增高,呈劑量依賴關系。 2.LMP1誘導CNE1細胞中AP-1轉錄激活 雙熒光素酶報告基因分析顯示,轉染LMP1基因可促進CNE1細胞中AP-1轉錄活性增高,呈劑量依賴關系。 第三章基因沉默組蛋白H3對LMP1促進CNE1細胞增殖和轉化的影響 方法 1.構建針對組蛋白H3基因和無關序列的siRNA真核表達質粒,與pcDNA6-Myc/HisB質粒共轉染CNE1細胞,經(jīng)殺稻瘟菌素加壓篩選獲得穩(wěn)定沉默組蛋白H3基因的CNE1細胞株及陰性對照細胞株,采用實時定量RT-PCR及Western blotting檢測組蛋白H3基因沉默效果。 2.采用CCK-8法、平板克隆形成實驗和軟瓊脂集落形成實驗檢測基因沉默組蛋白H3對LMP1促進CNE1細胞增殖和轉化的影響。 3.雙熒光素酶報告基因系統(tǒng)檢測基因沉默組蛋白H3對LMP1誘導AP-1轉錄激活的影響。 結果 1.穩(wěn)定干擾組蛋白H3基因表達的CNE1細胞株的建立 經(jīng)殺稻瘟菌素加壓篩選獲得穩(wěn)定表達細胞株,采用實時定量RT-PCR及Western blotting檢測組蛋白H3基因沉默效果,結果顯示,與空白對照及陰性對照細胞相比,siRNA-H3質粒轉染的CNE1細胞中組蛋白H3的mRNA和蛋白表達水平下調60%-70%。 2.基因沉默組蛋白H3抑制LMP1促進的CNE1細胞增殖和轉化能力 與以往的報道相一致,轉染LMP1基因可促進CNE1細胞增殖及克隆形成；但采用siRNA干擾組蛋白H3表達則可明顯抑制LMP1促進的細胞增殖及克隆形成能力。CCK-8實驗結果顯示,與陰性對照細胞相比,基因沉默組蛋白H3的CNE1細胞在培養(yǎng)48h后生長速度明顯減慢；平板克隆形成實驗和軟瓊脂集落形成實驗結果顯示,其克隆形成數(shù)量和克隆形成大小均明顯減少,差異有統(tǒng)計學意義(P0.005)。 3.基因沉默組蛋白H3抑制LMP1誘導的AP-1轉錄激活 雙熒光素酶報告基因分析顯示,干擾組蛋白H3基因表達可明顯抑制LMP1誘導的AP-1轉錄激活,與陰性對照細胞相比,其轉錄活性下降62.49%,差異有統(tǒng)計學意義(P0.005)。 第四章過表達野生型和突變型組蛋白H3對LMP1促進CNE1細胞增殖和轉化的影響 方法 1.將人組蛋白H3基因的cDNA重組于pcDNA6-Myc/HisB質粒以構建組蛋白H3野生型真核表達質粒(H3WT),并以此為模板,通過反向PCR法對組蛋白H3基因第31位堿基進行T→G的定點突變,獲得組蛋白H3突變型真核表達質粒(H3S10A)。 2.將野生型和突變型組蛋白H3表達質粒轉染入CNE1細胞,殺稻瘟菌素加壓篩選獲得穩(wěn)定過表達野生型和突變型組蛋白H3的CNE1細胞株,Western blotting檢測轉染基因的表達。 3.采用CCK-8法、平板克隆形成實驗和軟瓊脂集落形成實驗檢測過表達野生型和突變型組蛋白H3對LMP1促進CNE1細胞增殖和轉化的影響。 4. Western blotting和雙熒光素酶報告基因系統(tǒng)檢測過表達野生型和突變型組蛋白H3對LMP1誘導的c-Jun、c-Fos蛋白表達以及AP-1轉錄活性的影響。 結果 1.穩(wěn)定過表達野生型和突變型組蛋白H3的CNE1細胞株的建立 經(jīng)殺稻瘟菌素加壓篩選獲得穩(wěn)定表達細胞株,Western blotting結果顯示,在轉染組蛋白H3野生型(H3WT)和突變型(H3S10A)質粒的CNE1細胞中均可檢測到標簽(His)融合蛋白的表達,表明已成功構建過表達組蛋白H3的CNE1細胞株。 2.過表達野生型組蛋白H3促進CNE1細胞增殖和轉化能力 CCK-8實驗結果顯示,與轉染空質粒細胞相比,過表達野生型組蛋白H3可促進CNE1細胞的增殖,細胞在培養(yǎng)72h后生長速度明顯增快；平板克隆形成實驗結果顯示,過表達野生型組蛋白H3可促進低血清條件下CNE1細胞克隆形成能力。軟瓊脂集落形成實驗結果顯示,與轉染空質粒細胞相比,過表達野生型組蛋白H3可增強LMP1促進的CNE1細胞錨定非依賴性生長能力,其克隆形成率增加,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)；但過表達突變型組蛋白H3并沒有引起明顯改變。 3.過表達野生型組蛋白H3增強LMP1誘導的c-Jun、c-Fos蛋白表達及AP-1轉錄活性 Western blotting結果顯示,與轉染空質粒細胞相比,過表達野生型組蛋白H3可增強LMP1誘導下c-Jun和c-Fos的蛋白表達水平；但過表達突變型組蛋白H3并沒有引起明冠改變。雙熒光素酶報告基因分析顯示,過表達野生型,而不是突變型組蛋白H3,可增強LMP1誘導的AP-1轉錄活性,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。 第二部分調控LMP1誘導的組蛋白H3Ser10磷酸化的蛋白激酶信號通路 第一章蛋白激酶MSK1調控LMP1誘導的組蛋白H3Ser10磷酸化 方法 1.免疫組織化學法檢測Thr581磷酸化MSK1在鼻咽癌組織及癌旁/正常組織中的表達,并分析與LMP1及Ser10磷酸化組蛋白H3在鼻咽癌組織中表達的相關性。 2. Western blotting檢測CNE1G和CNE1GL細胞中ERK1/2和MSK1磷酸化水平,以及轉染LMP1基因引起CNE1細胞中ERK1/2和MSK1磷酸化水平的改變。 3.體外激酶活性實驗檢測CNE1G和CNE1GL細胞中組蛋白H3激酶活性,以及MSK1抑制劑H89預處理后組蛋白H3激酶活性的改變。 4.采用p-MSK1抗體免疫沉淀MSK1激酶,體外激酶活性實驗檢測CNE1G和CNE1GL細胞中MSK1激酶活性。 5.ERK1/2抑制劑PD98059和MSK1抑制劑H89處理細胞,Western blotting檢測CNE1細胞中LMP1誘導組蛋白H3Ser10磷酸化水平的改變。 6.構建針對MSK1基因的siRNA表達質粒,與pcDNA6-Myc/HisB質粒共轉染CNE1細胞,殺稻瘟菌素加壓篩選獲得穩(wěn)定沉默MSK1基因的CNE1細胞株,采用實時定量RT-PCR及Western blotting檢測MSK1基因沉默效果。 7. Western blotting檢測干擾MSK1基因表達對LMP1誘導組蛋白H3Ser10磷酸化水平的影響。 結果 1.鼻咽癌組織中存在MSK1Thr581磷酸化水平增高 48例鼻咽癌組織和36例癌旁/正常鼻咽組織的免疫組化結果顯示,MSK1Thr581磷酸化水平在鼻咽癌組織中要明顯高于癌旁/正常鼻咽組織,差異有統(tǒng)計學意義(P0.001)。 2.鼻咽癌組織中LMP1的表達與MSK1Thr581磷酸化水平呈正相關關系 在48例鼻咽癌組織中,相關性分析結果顯示,LMP1的表達與MSK1Thr581磷酸化水平呈正相關關系(χ2=9.600,P=0.002；C=0.408)；并且MSK1磷酸化水平與組蛋白H3Ser10磷酸化水平亦呈正相關關系(χ2=11.959,P=0.001；C=0.447)。 3.LMP1促進CNE1細胞中MSK1Thr581磷酸化水平的增高 Western blotting結果顯示,穩(wěn)定表達LMP1的CNE1GL細胞中ERK1/2和MSK1磷酸化水平明顯高于轉染空質粒的CNE1G細胞。此外,瞬時轉染LMP1基因也可促進CNE1細胞中ERK1/2及MSK1磷酸化水平的增高,呈劑量依賴關系。 4.LMP1增強CNE1細胞中組蛋白H3激酶活性 體外激酶活性分析顯示,與CNE1G細胞相比,CNE1GL細胞蛋白提取液中組蛋白H3激酶活性明顯增高,但給予MSK1抑制劑H89預處理后,兩種細胞的組蛋白H3激酶活性均出現(xiàn)降低。 5.LMP1增強CNE1細胞中MSKl激酶活性 采用p-MSK1抗體免疫沉淀MSK1蛋白,Western blotting結果顯示,p-MSK1抗體能有效地將蛋白提取液中MSK1激酶下拉。體外激酶活性分析顯示,與CNE1G細胞相比,來自CNE1GL細胞的免疫沉淀復合物的MSK1激酶活性明顯增強。 6.PD98059和H89抑制LMP1誘導的組蛋白H3Ser10磷酸化 Western blotting結果顯示,較低濃度的PD98059(10μmol/L)和H89(5μmol/L)即能明顯降低LMP1誘導的H3Ser10磷酸化水平,呈劑量依賴關系。 7.穩(wěn)定干擾MSKl基因表達的CNE1細胞株的建立 經(jīng)殺稻瘟霉素加壓篩選獲得穩(wěn)定表達細胞株,采用實時定量RT-PCR及Western blotting檢測MSK1基因沉默效果,結果顯示,與陰性對照細胞相比,siRNA-MSK1質粒轉染的CNE1細胞中MSK1的mRNA和蛋白表達水平下調70%-80%。 8.基因沉默MSK1抑制LMP1誘導的組蛋白H3Ser10磷酸化 Western blotting結果顯示,與陰性對照細胞相比,采用siRNA干擾MSK1基因表達可明顯抑制LMP1誘導的組蛋白H3Ser10磷酸化。 第二章蛋白激酶MSK1在LMP1促進CNE1細胞增殖和轉化中的作用 方法 1.采用CCK-8法、流式細胞術、平板克隆形成實驗和軟瓊脂集落形成實驗檢測H89或基因沉默MSK1對LMP1促進CNE1細胞增殖和轉化的影響。 2.雙熒光素酶報告基因系統(tǒng)檢測H89或基因沉默MSK1對LMP1誘導AP-1轉錄激活的影響。 結果 1.H89或基因沉默MSKl抑制LMP1促進的CNE1細胞增殖和轉化能力 CCK-8實驗結果顯示,與陰性對照細胞相比,干擾MSK1基因表達可抑制LMP1促進的CNE1細胞增殖,細胞在培養(yǎng)48h后生長速度明顯減慢；采用流式細胞術分析細胞周期分布,結果顯示,與陰性對照細胞相比,干擾MSK1基因表達可引起Go/G1期細胞比例增加(P0.001),而S期細胞比例減少(P0.001),提示阻滯細胞周期G1/S進程可能是下調MSK1表達抑制細胞增殖的重要原因。平板克隆形成實驗和軟瓊脂集落形成實驗結果顯示,H89或基因沉默MSK1表達均可明顯抑制LMP1促進的CNE1細胞克隆形成能力,其克隆形成數(shù)量和克隆形成大小均減少,差異有統(tǒng)計學意義(P0.005)。 2.H89或基因沉默MSKl抑制LMP1誘導的AP-1轉錄激活 雙熒光素酶報告基因分析顯示,與未處理組細胞相比,5μmol/L H89即可明顯降低LMP1誘導的AP-1活性,呈劑量依賴關系；同樣,采用siRNA干擾MSK1基因表達亦可明顯抑制LMP1誘導的AP-1轉錄激活,與陰性對照細胞相比,其轉錄活性下降57.21%,差異有統(tǒng)計學意義(P0.005)。 第三章TAK1通過激活p38/MSK1通路參與調控LMP1誘導的組蛋白H3Ser10磷酸化 方法 1.采用TAK1抗體免疫沉淀TAK1激酶,以MKK6重組蛋白為底物,體外激酶實驗檢測LMP1誘導TAK1激酶活性的改變。 2.用活化的TAK1-TAB1激酶與組蛋白H3蛋白進行體外激酶反應,Western blotting檢測TAK1能否體外磷酸化組蛋白H3。 3.CNEl細胞轉染LMP1基因,免疫熒光和免疫共沉淀法檢測TAK1和Ser10磷酸化組蛋白H3在細胞內定位及其結合情況。 4.構建針對TAK1基因的siRNA表達質粒,與pcDNA6-Myc/HisB質粒共轉染CNE1細胞,殺稻瘟菌素加壓篩選獲得穩(wěn)定沉默TAK1基因的CNE1細胞株,采用實時定量RT-PCR及Western blotting檢測TAK1基因沉默效果。 5. Western blotting檢測TAK1抑制劑5z-7-oxozeaenol或基因沉默TAK1對LMP1誘導組蛋白H3磷酸化的影響。 6.雙熒光素酶報告基因系統(tǒng)檢測5z-7-oxozeaenol或基因沉默TAK1對LMP1誘導AP-1轉錄激活的影響。 7. Western blotting檢測5z-7-oxozeaenol或基因沉默TAK1對LMP1誘導MAPK通路激酶ERK1/2、p38和MSK1磷酸化水平的影響。 結果 1.LMP1增強CNE1細胞TAKl激酶活性 采用TAK1抗體免疫沉淀TAK1蛋白,Western blotting結果顯示,TAK1抗體能有效地將蛋白提取液中TAK1激酶下拉。體外激酶活性分析顯示,與轉染空質粒相比,轉染LMP1基因能夠增強CNE1細胞中TAK1激酶活性。 2.活化的TAK1-TAB1激酶體外磷酸化組蛋白H3 Western blotting結果顯示,活化的TAK1-TAB1激酶能引起組蛋白H3Ser10磷酸化水平的增高,呈劑量依賴關系,提示TAK1-TAB1激酶能在體外磷酸化組蛋白H3。 3.TAK1與Ser10磷酸化組蛋白H3可能不存在細胞內共定位 免疫熒光結果顯示,在LMP1誘導下,TAK1主要表達在細胞質中,未見有明顯核轉移,提示TAK1與磷酸化組蛋白H3可能不存在細胞核內共定位。免疫共沉淀結果顯示TAK1與磷酸化組蛋白H3未見有明顯結合。 4.穩(wěn)定干擾TAKl基因表達的CNE1細胞株的建立 經(jīng)殺稻瘟菌素加壓篩選獲得穩(wěn)定表達細胞株,采用實時定量RT-PCR及Western blotting檢測TAK1基因沉默效果,結果顯示,與陰性對照細胞相比,siRNA-TAK1質粒轉染的CNE1細胞中TAK1的mRNA和蛋白表達水平下調70%-80%。 5.5z-7-oxozeaenol或基因沉默TAKl抑制LMP1誘導的組蛋白H3Ser10磷酸化 Western blotting結果顯示,與未處理組細胞相比,給予TAK1抑制劑5z-7-oxozeaenol作用細胞可降低LMP1誘導的組蛋白H3Ser10磷酸化水平,呈劑量依賴關系,而H3Ser28磷酸化水平未見明顯改變。TAK1siRNA結果與其一致。 6.5z-7-oxozeaenol或基因沉默TAKl抑制LMP1誘導的AP-1轉錄激活 雙熒光素酶報告基因分析顯示,與未處理組細胞相比,給予5z-7-oxozeaenol作用細胞可降低LMP1誘導的AP-1轉錄活性,呈劑量依賴關系。同樣,采用siRNA干擾TAK1基因表達亦可明顯抑制LMP1誘導的AP-1轉錄激活,與陰性對照細胞相比,其轉錄活性下降59.38%,差異有統(tǒng)計學意義(P0.005)。 7.5z-7-oxozeaenol或基因沉默TAKl抑制LMP1誘導的p38和MSK1磷酸化 Western blotting結果顯示,給予5z-7-oxozeaenol處理或基因沉默TAK1均能有效抑制LMP1誘導的CNE1細胞p38和MSK1激酶的磷酸化水平,而ERK1/2磷酸化水平未見明顯改變,提示TAK1通過p38MAPK通路,而不是ERK1/2,調控MSK1活性。 結論 1.鼻咽癌組織中組蛋白H3Ser10磷酸化水平明顯增高；EBV-LMP1可誘導CNE1細胞組蛋白H3Ser10磷酸化。 2.組蛋白H3,尤其是Ser10磷酸化,在LMP1促進CNE1細胞增殖和轉化中起重要調控作用,與其介導AP-1活性有關。 3.MSK1作為組蛋白H3激酶,直接調控LMP1誘導的CNE1細胞組蛋白H3Ser10磷酸化；并在LMP1促進CNE1細胞增殖、轉化中發(fā)揮重要作用,有望成為腫瘤治療的新靶點。 4.TAK1通過激活p38MAPK/MSK1通路參與調控LMP1誘導的組蛋白H3Ser10磷酸化。
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【學位授予單位】：鄭州大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2013
【分類號】：R739.63

【參考文獻】

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本文編號：1785509