本文選題：內耳　切入點：殼聚糖　出處：《山東大學》2010年博士論文

【摘要】： 第一部分 殼聚糖-磷酸甘油-地塞米松凝膠內耳局部給藥的研究研究目的：目前臨床上,糖皮質激素已應用于多種內耳疾病的治療,然而由于血-迷路屏障的存在,全身給藥途徑造成其在內耳中的吸收與分布受到限制,為達到內耳組織間隙中的有效藥物濃度,需使用較大的治療劑量,易引發(fā)藥物對全身的毒副作用。因此學者們一直在尋求內耳局部給藥的解決方案。經(jīng)鼓膜注射的方法雖然顯現(xiàn)出一定的優(yōu)越性,但這種給藥方法的治療效果不確定,存在很大的個體差異。所以開發(fā)一種新的內耳局部給藥系統(tǒng),使其能夠可控、持續(xù)且有效地釋放治療因子至內耳已成為耳鼻咽喉科領域的一項前沿課題。當前研究探索可生物降解的殼聚糖-磷酸甘油凝膠系統(tǒng)攜帶及釋放地塞米松進入內耳的特性,及其治療內耳疾病的可行性。 實驗方法：本研究包括體外實驗與動物體內實驗兩部分。體外實驗：探討體外環(huán)境中,殼聚糖-磷酸甘油-地塞米松凝膠在7天的期間內釋放地塞米松曲線及其與凝膠分解之間的關系。動物體內實驗：地塞米松凝膠直接注射于小鼠圓窗龕,術后定期采集外淋巴液及血漿樣本,并通過液相色譜-串聯(lián)質譜法測定樣本中的地塞米松含量,以評價藥物的釋放曲線。同時,我們還采用聽覺腦干反應評估了該凝膠系統(tǒng)以及注射凝膠的手術過程是否會對模型小鼠的聽覺功能產(chǎn)生影響。 實驗結果：該研究建立的殼聚糖-磷酸甘油-地塞米松凝膠在室溫環(huán)境下配制后為可注射的液態(tài),在37℃的體溫環(huán)境下,經(jīng)過15-20分鐘后,即轉變?yōu)椴豢闪鲃拥陌牍虘B(tài),非常適宜于內耳局部給藥。體外實驗：地塞米松凝膠在7天中,釋放了接近一半的地塞米松總藥量。最初的24小時中,地塞米松的釋放量較多,達到總藥量的35.17%,在接下來的幾天內,藥物逐漸呈緩慢釋放趨勢,并且藥物的釋放與凝膠的降解保持一致。動物體內實驗：地塞米松凝膠圓窗龕局部注射后,在外淋巴液中可以持續(xù)7天檢測到高藥物濃度水平,其濃度遠大于血漿中的藥物濃度,具有統(tǒng)計學意義。小鼠模型的聽力在術后第2天,受到一定程度的影響,以低頻為主；而在術后第10天時,聽力即恢復正常,與術前的聽力閩值相比沒有統(tǒng)計學差異。 研究結論：該研究建立的殼聚糖—磷酸甘油-地塞米松凝膠系統(tǒng)證實能夠在圓窗龕單次注射后超過7天的期間內,持續(xù)可控地釋放地塞米松至小鼠內耳,并形成顯著的高外淋巴液藥物濃度。地塞米松的釋放與凝膠的分解具有直接的關系。圓窗龕的開放過程是安全的微創(chuàng)手術操作,對內耳功能沒有顯著影響。這些結果均強有力地說明殼聚糖-磷酸甘油凝膠系統(tǒng)適用于作為一種創(chuàng)新性的緩釋可控內耳局部給藥載體,提出了一種內耳局部給藥的新思路,對改進傳統(tǒng)給藥方法,提高內耳疾病的治療效果做出了有意義的探索。 第二部分 殼聚糖-磷酸甘油凝膠應用于慶大霉素內耳局部給藥的試驗研究 研究目的：經(jīng)鼓膜注射慶大霉素已在世界范圍內應用于梅尼埃病的治療,但是,這種方法最大的缺點是治療效果及出現(xiàn)聽力損失的幾率存在巨大的個體差異。其原因在于藥物經(jīng)鼓膜直接注射至中耳后,不能準確地控制與圓窗膜接觸的藥量,從而導致能擴散入內耳的藥物劑量在個體之間存在巨大的差異。為克服現(xiàn)有方法的局限,建立一種安全有效并且方便的給藥模式,使其能夠在單次應用后,即可持續(xù)緩慢地釋放慶大霉素至內耳,我們擬探索殼聚糖-磷酸甘油凝膠系統(tǒng)應用于慶大霉素內耳局部給藥的可能。當前研究通過與傳統(tǒng)鼓室內注射的對照,探索殼聚糖-磷酸甘油-慶大霉素凝膠在小鼠圓窗龕局部注射后,緩釋慶大霉素至內耳的能力,及其對耳蝸、前庭系統(tǒng)功能的影響。同時,我們對比分析了該凝膠系統(tǒng)在攜帶慶大霉素與不攜帶任何藥物兩種狀態(tài)下的超微結構及元素組成,以期更好地理解其特性。 實驗方法：體外實驗：采用環(huán)境掃描電子顯微鏡及能量色散X射線光譜的方法,分析殼聚糖-磷酸甘油凝膠系統(tǒng)在攜帶慶大霉素與不攜帶任何藥物兩種狀態(tài)下的超微結構及元素組成特點。動物體內實驗：慶大霉素采用殼聚糖-磷酸甘油凝膠系統(tǒng)攜帶或傳統(tǒng)經(jīng)鼓膜直接注射的方法應用于小鼠中耳,術后定期采集外淋巴液及血漿樣本,并通過液相色譜-串聯(lián)質譜法測定樣本中的慶大霉素含量,以評價藥物的釋放曲線。同時,我們還采用聽覺腦干反應及垂直轉鼓試驗評估術前術后的聽覺及前庭系統(tǒng)功能,對比這兩種不同的給藥途徑對小鼠模型內耳功能的影響。 實驗結果：體外實驗：環(huán)境掃描電子顯微鏡及能量色散X射線光譜分析結果顯示空白凝膠與攜帶慶大霉素的凝膠在超微結構與元素組成方面存在一定差異。動物體內實驗：兩種慶大霉素給藥方法在小鼠外淋巴液中產(chǎn)生了完全不同的藥物釋放曲線。慶大霉素凝膠注射組的藥動學曲線呈明顯的緩釋特性,在第一天到第三天達峰值,并呈平臺期,此后4天,呈線性趨勢逐漸下降。而經(jīng)鼓膜注射組藥動學曲線則在第一天達到峰值濃度之后,急劇下降。兩組資料中,血漿中慶大霉素濃度均明顯低于外淋巴液的藥物濃度�？瞻啄z的應用對內耳功能沒有明顯影響。在注射相同劑量的40μg慶大霉素之后,采用凝膠的方法可以造成顯著的平衡功能異常,同時沒有明顯的聽力損失；而采用經(jīng)鼓膜注射的方法對前庭和聽覺功能均沒有造成任何顯著的改變。 研究結論：該研究建立的殼聚糖-磷酸甘油-慶大霉素凝膠系統(tǒng)證實可以持續(xù)、有效地釋放慶大霉素至內耳,并且個體之間的一致性很好；注射藥物的手術過程安全可靠,對內耳功能沒有顯著影響。慶大霉素凝膠系統(tǒng)相比傳統(tǒng)經(jīng)鼓膜注射,表現(xiàn)出其優(yōu)秀的特性,為提高梅尼埃病的治療效果提供了一種新的方法和思路,做出了有意義的探索。
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【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2010
【分類號】：R764

【引證文獻】

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1 臧惠迪;程曉杰;李陽;李敬;陳西廣;;殼聚糖/α,β-甘油磷酸凝膠微球的制備及性質研究[J];中國海洋大學學報(自然科學版);2012年09期

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本文編號：1714234