發(fā)布時間：2018-04-01 07:39

  本文選題：視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)細胞　切入點：微孔聚酰胺納米纖維膜(EPN)　出處：《中南大學(xué)》2010年博士論文

【摘要】：背景 年齡相關(guān)性黃斑變性(Age-related Macular Degeneration, AMD)是發(fā)達國家55歲以上人群視力損害和致盲的首要病因1。在我國,隨著人口的老齡化和衛(wèi)生保健水平的不斷提高,AMD的發(fā)病率也越來越高。根據(jù)臨床表現(xiàn)的不同,AMD分為萎縮型,(又稱干性或非滲出性)和滲出型(又稱濕性或盤狀黃斑變性)兩類。其中對視力危害最大的是濕性AMD患者,常常因黃斑部多發(fā)性視網(wǎng)膜色素上皮脫離(Retinal Pigment Epithelium Detachment、脈絡(luò)膜新生血管形成(choroidal neovascularization,CNV)致視網(wǎng)膜下出血或出血性視網(wǎng)膜脫離或玻璃體積血,最終演變?yōu)楹髽O部廣泛的瘢痕形成,使黃斑中心凹的視功能喪失殆盡2。因此科研人員一直在努力探索新的技術(shù)試圖終止或逆轉(zhuǎn)這種視力喪失,這些技術(shù)包括光動力療法(Photodynamic therapy,PDT)3、放療4、黃斑轉(zhuǎn)位5和藥物治療。PDT相對于激光光凝最主要的優(yōu)勢在于：可以用于黃斑下CNV的治療；不損害神經(jīng)視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜而選擇性地阻塞病理狀態(tài)的新生血管,避免暗點的形成。盡管PDT為臨床治療AMD帶來了希望,但是仍存在一些問題,限制了其廣泛應(yīng)用：首先其適應(yīng)癥范圍狹窄,TAP研究6表明PDT對于典型性CNV占病變50%以上的CNV和隱匿性CNV有效,但僅有14%的患者治療后兩年內(nèi)視力有提高7；其次,CNV復(fù)發(fā)率高,一般每隔3個月就需要重復(fù)治療一次7；第三,PDT治療后也可能導(dǎo)致視網(wǎng)膜脫離等嚴(yán)重并發(fā)癥8；第四,該療法費用昂貴,患者的經(jīng)濟壓力巨大。藥物治療主要包括干擾素9、thalidomide10、曲安奈德11和抗血管內(nèi)皮細胞生長因子(Vascular Epithelial Growth Factor, VEGF)12,13。目前多項研究證實抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)作用的藥物有著比較樂觀的前景：Krzystolik等14在靈長類動物實驗中證實Ranibizumab可以降低CNV的發(fā)生率且減少病灶的滲漏。近來有報道超過35%的經(jīng)典型CNV的濕性AMD患者在使用Ranibizumab治療,年內(nèi)視力明顯提高15,16,未來有可能通過玻璃體腔持續(xù)不斷的給藥,提高藥物治療的有效性。目前認為抗VEGF制劑(包括抗VEGF抗體及因子)是治療濕性AMD的主要方法,主要是通過阻斷VEGF作用于血管內(nèi)皮細胞的生物活動來達到治療濕性AMD的目的,這些生物活動包括視網(wǎng)膜下間隙新生血管復(fù)合物形成過程中活躍的有絲分裂和血管通透性增加17。但是抗VEGF制劑治療濕性AMD仍具有局限性,表現(xiàn)在如下幾個方面：第一,抗VEGF制劑只能阻止未完全發(fā)育的新生血管管壁的滲漏,而對于AMD患者已經(jīng)形成的視網(wǎng)膜下新生血管膜則無效；第二,新生血管的形成還涉及其它信號通道的參與,是一個多因素的調(diào)控事件,因此僅僅阻斷多個調(diào)控因子之一的VEGF細胞內(nèi)信號可能并不能完全抑制新生血管的生成18；第三,抗VEGF制劑的全身吸收同時也擾亂了生理狀態(tài)下的血管形成,尤其是影響了心肌梗死后冠狀動脈側(cè)枝循環(huán)的建立與恢復(fù)以及傷口的愈合19；第四,抗VEGF制劑需要反復(fù)、多次玻璃體腔注射,這些操作本身增加了發(fā)生視網(wǎng)膜脫離和眼內(nèi)炎的風(fēng)險12。由于上述不利因素的存在,仍有必要探索治療AMD的其它可行辦法。 要想找到一種有效治療AMD的方法,首先就要弄清楚AMD的病理發(fā)生機制。視網(wǎng)膜色素上皮(Retinal Pigment Epithelium, RPE)在AMD的病理發(fā)生上占據(jù)了重要位置。RPE由排列規(guī)則的六角形色素上皮細胞單層組成,構(gòu)成了視網(wǎng)膜的外屏障。RPE細胞頂部的細胞外基質(zhì)稱為視網(wǎng)膜下間隙,由光感受器間的基質(zhì)(interphotoreceptor matrix,IPM)20,21充填。正常生理狀態(tài)下,RPE細胞的微絨毛朝向視網(wǎng)膜下間隙,通過IPM與光感受器緊密連接。頂部的細胞膜發(fā)出微絨毛,形成致密的網(wǎng)狀組織,光感受器外節(jié)插入其間,形成兩層廣泛的接觸。基底部的細胞膜向細胞質(zhì)內(nèi)陷,形成許多折疊,附著在Bruch膜(Bruch's membrane, BM)上。Bruch膜是一個五層結(jié)構(gòu),厚約1-4um,是連接RPE基底膜和脈絡(luò)膜毛細血管的重要結(jié)構(gòu)。此外RPE細胞可以分泌抑制血管生成的色素上皮源性因子(Pigment Epithelial-Derived Factor PEDF)23、血管上皮生長因子(Vascular Epithelial Growth Factor VEGF)24以及細胞外基質(zhì)。目前認為AMD患者CNV可能與RPE細胞分泌VEGF和PEDF比率失調(diào)有關(guān) RPE是光感受器進行新陳代謝所需物質(zhì)的重要傳遞途徑。RPE的結(jié)構(gòu)和功能對維持正常視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)和功能起著至關(guān)重要的意義。在人衰老的過程中,氧張力增加可導(dǎo)致RPE和脈絡(luò)膜毛細血管損傷,進而引發(fā)Bruch膜和脈絡(luò)膜慢性炎癥反應(yīng)。RPE和脈絡(luò)膜毛細血管損傷和炎癥可導(dǎo)致異常細胞外基質(zhì)的形成,這些異常細胞外基質(zhì)可改變供給視網(wǎng)膜和RPE的營養(yǎng)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運,可能會促成RPE和視網(wǎng)膜的進一步損害26,如視網(wǎng)膜、RPE和脈絡(luò)膜毛細血管的萎縮以及CNV的長入。這些衰老體征最終促進了AMD的病理學(xué)發(fā)生27。AMD在病理發(fā)生學(xué)上主要分為早期和晚期2種類型。早期AMD以玻璃膜疣(drusen)的形成和RPE異常為特征。晚期AMD包括兩種臨床類型28：萎縮型/干性型和滲出型／濕性,后者主要以脈絡(luò)膜新生血管形成,跨過受損的Bruch膜長入上皮下和或視網(wǎng)膜下區(qū)域’導(dǎo)致RPE細胞的成片丟失和RPE-光感受器之間的屏障破壞為特征30。無論哪一種類型的AMD,導(dǎo)致AMD患者視力喪失的主要原因都是RPE片狀丟失和視網(wǎng)膜下纖維血管長入,破壞了RPE與光感受器之間的屏障,導(dǎo)致與RPE緊密相連的光感受器細胞的丟失和凋亡。 近年來,隨著對AMD發(fā)病的分子和細胞機制的進一步了解,有人提出了利用健康RPE移植治療AMD的概念32�；赗PE的潛在調(diào)節(jié)功能以及對疾病過程的調(diào)控,理論上認為RPE移植不僅可以恢復(fù)視網(wǎng)膜正常的解剖功能、重建光感受器和脈絡(luò)膜毛細血管之間的代謝屏障,還能提供光感受器所需的支持功能�；诖�,很多學(xué)者先后開展了人RPE移植的研究。 早期人RPE移植的研究多是同種異體移植,受體移植排斥反應(yīng)導(dǎo)致移植后視功能恢復(fù)不明顯35-37。后期雖然開展了自體RPE細胞移植,但效果不盡如人意。究其原因,大多數(shù)研究均采用RPE細胞懸液或RPE移植片進行視網(wǎng)膜下移植38-44,移植后這些細胞懸液或植片不能正常地貼附在病變的Bruch膜上,以孤立的細胞團的方式存活,不能在黃斑中心凹下形成單層上皮細胞層；即使細胞能夠重新貼附,其分化的功能也明顯受到限制47,48。而RPE細胞只有保持正常的細胞極性才得以發(fā)揮生理功能,雜亂無章分布的RPE細胞無法重建功能。有研究表明在RPE移植的過程中供體健康RPE細胞很難附著在受體病變的Bruch膜上,而供體RPE細胞移植后必須重新附著在受體基質(zhì)上以避免凋亡49。 供細胞貼附的Bruch膜的質(zhì)量和數(shù)量直接決定了種植的人胚胎RPE細胞的命運。生理狀態(tài)下,RPE細胞自然貼附于Bruch膜,后者構(gòu)成了RPE細胞的基底膜。許多移植研究把這一層視為移植RPE細胞重新附著的支架6。Bruch膜厚約1-4um,主要有分為5層：視網(wǎng)膜色素上皮基底膜；內(nèi)膠原層；彈力層；外膠原層和脈絡(luò)膜毛細血管基底膜。Bruch膜由Ⅰ型和Ⅳ型膠原；粘連蛋白；纖維連接蛋白和彈性蛋白構(gòu)成,支持RPE細胞的貼附、視網(wǎng)膜營養(yǎng)物質(zhì)和代謝產(chǎn)物的轉(zhuǎn)運。Bruch膜的年齡和類型顯著影響移植細胞的重新附著。貼附在Bruch膜基底層(尤其是年輕供體)可以使RPE細胞的存活率,增殖率和融合能力較貼附Bruch膜其它層高。有研究發(fā)現(xiàn)Bruch膜的內(nèi)層膠原層的老化改變會抑制附著于Bruch膜的RPE細胞重新增殖。此外老化的黃斑下Bruch膜并不支持移植RPE細胞的生存和分化45-46。未經(jīng)治療的老化黃斑下Bruch膜也不支持人胚胎RPE細胞的生存和分化,但經(jīng)過適當(dāng)治療后,Bruch膜卻可以在器官培養(yǎng)研究中支持移植RPE的生存和分化33。大量研究發(fā)現(xiàn)51-56, RPE細胞在健康的膜性基質(zhì)上生長能夠形成單細胞層,保持完整的生物學(xué)特征。 基于上述發(fā)現(xiàn),人們認識到重建Bruch膜,恢復(fù)視網(wǎng)膜下間隙的解剖和功能是視網(wǎng)膜RPE移植首要解決的關(guān)鍵問題之一57。如果通過重建受體Bruch膜,使移植的健康RPE細胞在重建的Bruch膜上正常生長、分化,就可能移植恢復(fù)視網(wǎng)膜正常的解剖功能、重建光感受器和脈絡(luò)膜毛細血管之間的代謝屏障,恢復(fù)位于RPE上方的光感受器的視覺功能。為此許多實驗室先后研究了各種生物的或合成的Bruch膜支架,試圖模仿Bruch膜的功能,提高RPE移植的成功率。到目前為止,合成高分子化合物如交聯(lián)膠原58、明膠59、纖維蛋白原60、生物組織如Descement膜55、晶狀體前囊61-63和羊膜64-65已經(jīng)被嘗試用作RPE移植中的Bruch膜替代物的研究。首先RPE細胞在這些基質(zhì)上生長、分化形成上皮細胞單層,然后再進行RPE單層細胞—Bruch膜性替代物的移植。但至今這些Bruch膜替代物均存在不同程度的缺陷,難以應(yīng)用于臨床,如交聯(lián)膠原由于厚度、穿透性差、不易降解等因素在移植過程中容易損傷視網(wǎng)膜66；明膠則不能為供體RPE細胞提供一個理想的附著面,難以保證移植細胞在受體病變或缺失的Bruch膜上存活59；以纖維蛋白原60為基質(zhì)載體的移植RPE細胞在視網(wǎng)膜下間隙以多個散在的細胞片形式存在,難以維持細胞的極性,同樣不是理想的基質(zhì)膜的選擇。盡管從患者身上直接獲取的晶狀體前囊和Descement膜,可以避免移植排斥反應(yīng)的發(fā)生,但手術(shù)操作可能帶來創(chuàng)傷以及移植步驟繁瑣的問題63,因此亦不是理想的Bruch膜替代物。 從上述Bruch膜替代物研究發(fā)現(xiàn),要使RPE移植成功,移植RPE細胞必須重新貼附在結(jié)構(gòu)特性與Bruch膜相類似的物質(zhì)上，才能維持正常的RPE細胞極性,并且能夠在視網(wǎng)膜下間隙準(zhǔn)確定位33。作為Bruch膜的替代物,首先應(yīng)該在厚度、滲透性、生物相容性方面與Bruch膜相似,并有助于細胞貼附。此外,還應(yīng)該有助于維持RPE上皮的特征,即功能性緊密連接、頂部微絨毛、光感受器外節(jié)層的吞噬作用和規(guī)則的上皮單層。 組織工程學(xué)技術(shù)的廣泛應(yīng)用為RPE移植帶來了新的希望。作為RPE細胞生長的基質(zhì)膜,可生物降解并具有生物相容性的聚酯聚合物女(?)PLLA矛(?)PLGA(主要由聚酯纖維Polyester組成)67可以有效地支持RPE細胞生長,明顯改善體外培養(yǎng)的RPE細胞的生存率和極性,已經(jīng)得到美國FDA批準(zhǔn)使用于臨床。但僵硬的聚酯纖維在視網(wǎng)膜下間隙移植時容易損傷視網(wǎng)膜,而且降解過程中有可能產(chǎn)生神經(jīng)視網(wǎng)膜毒性,在一定程度上限制了聚酯纖維作為理想膜性基質(zhì)的應(yīng)用33。 近十年來組織工程學(xué)納米技術(shù)的應(yīng)用,再次激發(fā)了人類研發(fā)類似原位細胞外基質(zhì)(native extracellular matrix,ECM)的膜性支架的興趣。原位ECM不僅為細胞提供生理支持,還為細胞貼附、遷徙提供具有特殊腺體的基質(zhì),進而通過各種生長因子調(diào)控細胞的增殖和功能。原位ECM的一個顯著特征是具有納米級大小的生理結(jié)構(gòu)。膠原纖維和彈性纖維等結(jié)構(gòu)蛋白的纖維直徑在幾十至幾百納米范圍內(nèi),納米級蛋白纖維相互整合形成的篩網(wǎng)為組織提供力量和彈性68。早在19世紀(jì)60年代就有納米級特征影響細胞行為的報道6。20-50nm的蝕刻硅膠納米級表面可以促進神經(jīng)細胞貼附和羥基化酶的作用70；納米級表面結(jié)構(gòu)可以促進成骨細胞的粘附71。有報道當(dāng)纖維直徑在60-200nm之間,生長在炭納米纖維上的成骨細胞粘附、增殖和堿性磷酸酶的活動均有增強,而其它種類的細胞如成纖維細胞,軟骨細胞和肌細胞的貼附并不受影響。提示：納米級表面特征促進粘附蛋白的形成,進而影響細胞行為。 基底膜是一種非常重要的ECM,厚約40-120nm,是所有上皮和內(nèi)皮細胞生存的基礎(chǔ)。Bruch膜作為眼內(nèi)的一種基底膜,在維持RPE的正常功能方面發(fā)揮著重要功能。Bruch膜纖維主要由Ⅳ型膠原和粘蛋白納米纖維組成,膜上的纖維、微孔等均以納米級大小存在。作為理想的膜性支架,其結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能應(yīng)盡可能與原位ECM類似,即化學(xué)組成和生理學(xué)結(jié)構(gòu)一致。微孔納米纖維膜(Electrospun nanofibers, EPN)由于表面結(jié)構(gòu)與人體基底膜相似,是目前最具有發(fā)展前途的一種生物學(xué)材料�；谏鲜鲅芯�,我們推測EPN可能可以充當(dāng)Bruch膜的理想替代物,促進RPE細胞正常生長、分化,為RPE移植治療濕性AMD患者帶來新的曙光。盡管人們對聚酯膜(Polyester)作為移植中RPE細胞生長支架的研究有一定認識,近年來蝕刻多空技術(shù)的出現(xiàn)可能會進 一步改善聚酯膜作為RPE細胞生長支架的性能,據(jù)我們所知,目前尚未見相關(guān)報道,本課題將通過EPN與蝕刻多空聚酯膜(Etched pore polyester, PET)兩種生物材料的對比研究,進一步明確二者的優(yōu)缺點及未來作為RPE移植中Bruch膜理想替代物的可能,為RPE移植成功治療AMD帶來新的希望。本研究分為三個部分： 第一部分：人胚胎RPE細胞在微孔聚酰胺納米纖維膜和多空聚酯膜上的生長研究比較。應(yīng)用倒置熒光顯微鏡、免疫熒光染色和Western Blot法比較研究人胚胎RPE細胞在EPN和PET兩種潛在的Bruch膜替代物上的生長、分化情況；借助掃描電鏡比較兩種替代物與在體Bruch膜的纖維排列的異同,為理想Bruch膜替代物的研究提供初步理論基礎(chǔ)。 第二部分：成人RPE細胞在微孔聚酰胺納米纖維膜和多空聚酯膜上的生長研究比較。建立成人RPE細胞培養(yǎng)的方法,采用第一部分的方法,進一步比較上述兩種材料作為理想Bruch膜替代物的可能性。 第三部分：兩種Bruch膜替代物植入P21RCS大鼠視網(wǎng)膜下間隙的組織學(xué)觀察。通過玻璃體切割手術(shù)分別把EPN和PET植入視網(wǎng)膜下間隙,通過組織切片初步觀察兩種替代物植入視網(wǎng)膜下間隙的生物相容性。 結(jié)果： 1.EPN在超微結(jié)構(gòu)上與在體Bruch膜類似； 2.EPN和PET均支持體外培養(yǎng)的人胚胎RPE細胞的生長和分化,轉(zhuǎn)換鈣離子濃度可以促進RPE細胞在上述兩種Bruch膜替代物上的分化。免疫熒光染色以及Western Blot均證實上述兩種替代物上的RPE細胞能夠正常分化； 3.盡管EPN支持人胚胎RPE細胞的貼壁生長、分化,但在常規(guī)培養(yǎng)第10天開始出現(xiàn)部分RPE細胞單層變薄,尤其是EPN游離面上的RPE細胞單層不均一,呈網(wǎng)格狀改變；培養(yǎng)第15天,EPN游離面和塑料附著面均出現(xiàn)不同程度的RPE細胞脫落,膜表面暴露或破裂；而PET上培養(yǎng)的人胚胎RPE細胞單層雖然不規(guī)則,但能夠完整地附著在膜表面； 4.通過高密度種植、轉(zhuǎn)換培養(yǎng)基鈣離子濃度,可以成功培養(yǎng)老年人RPE細胞,細胞形態(tài)與人胚胎RPE細胞類似； 5.高密度種植條件下,EPN上的成人RPE細胞生長分化優(yōu)于PET上的成人RPE細胞； 6.作為Bruch膜的理想替代物,除了具備纖維排列與Bruch膜內(nèi)膠原層相類似、具有納米級表面特征及滲透性特點外,大而平滑的表面可能更有利于RPE細胞單層的維持； 7.P21RCS大鼠視網(wǎng)膜下間隙植入物的初步組織學(xué)研究提示EPN和PET在視網(wǎng)膜下間隙均具有生物相容性。 結(jié)論： 1.EPN由于結(jié)構(gòu)與Bruch膜相似,是一種具有發(fā)展前景的Bruch膜替代物； 2.EPN的游離面不能支持人胚胎RPE細胞單層的長期維持,可能與膜表面的形態(tài)差異有關(guān),但EPN的塑料附著面可以彌補這一缺陷。另一方面,成人(老年人)RPE細胞在EPN上的有效分化為EPN作為理想Bruch膜替代物的進一步研究提供了保障； 3.對于RPE移植成功治療AMD,Bruch膜替代物的研發(fā)可能發(fā)揮了重要的橋梁作用。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：中南大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2010
【分類號】：R774.1

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5 袁非;基質(zhì)細胞衍生因子-1及其受體在脈絡(luò)膜新生血管形成中的作用[D];復(fù)旦大學(xué);2010年

6 馮梅;飽和氫氣生理鹽水對大鼠視網(wǎng)膜藍光損傷的保護作用[D];華中科技大學(xué);2012年

7 陳曉菲;視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細胞在糖尿病大鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)病變中的作用研究[D];中國人民解放軍軍醫(yī)進修學(xué)院;2012年

8 高玉;microRNA在糖尿病大鼠視網(wǎng)膜中表達差異譜的研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2010年

9 方媛;成年哺乳動物視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞再生的相關(guān)研究[D];復(fù)旦大學(xué);2010年

10 謝蓓;視網(wǎng)膜錐細胞失功能大鼠致病基因的鑒定[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2010年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 趙中芳;ARMS2基因在正常成人眼底組織和細胞的定位和表達[D];濟南大學(xué);2011年

2 葉子;G蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)子5參與實驗性脈絡(luò)膜新生血管及其可能的機制[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2010年

3 葉子;G蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)子5參與脈絡(luò)膜新生血管生成可能的機制[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2010年

4 買迪娜;復(fù)方樟柳堿治療年齡相關(guān)性黃斑變性的臨床觀察[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2011年

5 宮鑫;藍光照射對人視網(wǎng)膜色素上皮細胞L-型鈣通道及細胞內(nèi)游離鈣離子濃度的影響[D];遵義醫(yī)學(xué)院;2011年

6 白月;光損傷視網(wǎng)膜片培養(yǎng)上清液誘導(dǎo)大鼠骨髓間充質(zhì)干細胞分化為視網(wǎng)膜樣細胞的研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2011年

7 馬誠;CFB-siRNA抑制大鼠脈絡(luò)膜新生血管生成的實驗研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2011年

8 趙汝敏;谷氨酰胺誘導(dǎo)大鼠視網(wǎng)膜熱休克蛋白70的表達[D];青島大學(xué);2011年

9 周潔;孕期酒精暴露對仔鼠視網(wǎng)膜發(fā)育及細胞凋亡的影響[D];河南大學(xué);2012年

10 孔維芳;小鼠視網(wǎng)膜片層化及神經(jīng)干細胞增殖與分化的研究[D];河南大學(xué);2012年

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本文編號：1694577