本文選題：原發(fā)性先天性青光眼　切入點(diǎn)：基因　出處：《廣州醫(yī)學(xué)院》2011年碩士論文

【摘要】：研究背景: 青光眼是世界性的第二大致盲性眼病,全世界受累人數(shù)約為6千7百萬(wàn)人。其中,約10%的患者為雙眼盲。在中國(guó),青光眼也是成年人致盲的主要原因之一。根據(jù)發(fā)病原因的不同,青光眼可分為原發(fā)性青光眼和繼發(fā)性青光眼兩種。原發(fā)性青光眼又可主要區(qū)分為三類(lèi):原發(fā)性先天性青光眼、原發(fā)性開(kāi)角型青光眼和原發(fā)性閉角型青光眼。 原發(fā)性先天性青光眼(primary congenital glaucoma,PCG)是一種好發(fā)于嬰幼兒的遺傳性致盲性眼病,是先天性青光眼中最為常見(jiàn)的類(lèi)型,男女發(fā)病率比例約為2.7:1,多為散發(fā),治療效果較差,并最終導(dǎo)致視神經(jīng)受損、萎縮而致盲,無(wú)法再次復(fù)明。該病多同時(shí)或先后累及雙眼。被認(rèn)為是由于前房角特別是小梁網(wǎng)的先天發(fā)育異常,導(dǎo)致房水的正常排流過(guò)程受阻,造成眼壓病理性升高以及眼球的解剖結(jié)構(gòu)和生理功能隨之受到損害或破壞的一種嬰幼兒性青光眼,它也被稱(chēng)為原發(fā)性嬰幼兒性青光眼或嬰幼兒型青光眼。PCG發(fā)病年齡一般在3歲以內(nèi),是嬰幼兒青光眼中最見(jiàn)的類(lèi)型,大約每1萬(wàn)個(gè)活產(chǎn)兒中有一個(gè)患該型青光眼。對(duì)于3歲以前的兒童,由于角鞏膜可塑性比較大,因此,3歲前即有眼壓病理性升高,患兒常有典型眼角膜、眼球變大的表現(xiàn),擴(kuò)張變大的眼球類(lèi)似牛的眼球,故也稱(chēng)其為牛眼(Buphthalmos)。在排除其它眼部和全身異常后,青少年或成人的牛眼表現(xiàn)可作為PCG的診斷依據(jù)之一。當(dāng)患兒出現(xiàn)一側(cè)眼睛或雙眼角膜直徑12mm或角膜出現(xiàn)哈氏紋、眼壓2lmmHg或出現(xiàn)視杯/視盤(pán)比值改變,并有溢淚、畏光、視力下降、牛眼等臨床表現(xiàn)時(shí),排除其它先天異常后可確診為PCG。 PCG的發(fā)病率依地域和人群不同而不同:在西方國(guó)家的發(fā)病率約為1:10,000,印度東南部的安得拉邦發(fā)病率要高一些,約為1:3300,沙特阿拉伯為1:2500,羅馬的斯洛伐克人為1:1250,在以色列貝都因人的發(fā)病率高達(dá)1:1200,在我國(guó),關(guān)于PCG的人群研究數(shù)據(jù)相對(duì)較少見(jiàn),至今未見(jiàn)我國(guó)PCG的發(fā)病率等人群數(shù)據(jù)的報(bào)道。 對(duì)于PCG的發(fā)病原因和機(jī)制,到目前為止,共報(bào)道了三個(gè)與原發(fā)性先天性青光眼相關(guān)的基因座GLC3A、GLC3B、GLC3C,但是僅在GLC3A上找到了一個(gè)致病相關(guān)基因CYP1B1,并認(rèn)為CYP1B1基因與原發(fā)性先天性青光眼有著密切的聯(lián)系。對(duì)CYP1B1基因與PCG的相互關(guān)系進(jìn)行研究為揭示原發(fā)性先天性青光眼致病基因,在分子層面找尋PCG的致病原因提供線索,也為PCG的病因?qū)W研究帶來(lái)了希望和光明。目前關(guān)于PCG的研究主要都是國(guó)外學(xué)者們完成的,研究表明:CYP1B1基因編碼細(xì)胞色素P4501B1,是導(dǎo)致PCG的最主要原因。在國(guó)內(nèi),PCG相關(guān)報(bào)道尤其是關(guān)于PCG和CYP1B1基因的研究報(bào)道較為少見(jiàn),因此,研究中國(guó)人PCG患者與PCG致病相關(guān)基因CYP1B1基因的關(guān)系具有重要意義。 目的: 1.運(yùn)用高分辨率熔解曲線方法檢測(cè)CYP1B1基因高頻變異區(qū)域; 2.廣東地區(qū)漢族正常人CYP1B1基因序列的獲取及其序列特點(diǎn)分析,對(duì)于我們了解中國(guó)廣東地區(qū)漢族正常人CYP1B1基因序列及其特點(diǎn),掌握正常人CYP1B1基因基礎(chǔ)數(shù)據(jù)十分重要。該數(shù)據(jù)的獲取將為廣東地區(qū)人群CYP1B1基因的研究提供正常人群基礎(chǔ)數(shù)據(jù),為CYP1B1基因與相關(guān)疾病特別是PCG的相關(guān)研究提供基礎(chǔ)正常參照數(shù)據(jù),對(duì)篩選CYP1B1基因疾病相關(guān)變異提供正常對(duì)照對(duì)照,為探討CYP1B1基因與PCG之間的關(guān)系奠定基礎(chǔ); 3.在廣東地區(qū)漢族正常人CYP1B1基因序列的基礎(chǔ)上,找尋PCG患者CYP1B1基因除熱點(diǎn)突變區(qū)域以外的可能的與PCG疾病相關(guān)的基因變異位點(diǎn)。 材料及方法: 1.抽取外周靜脈血制備基因組DNA,采用聚合酶鏈反應(yīng)(Polymerase chain Reaction,PCR)及高分辨率熔解曲線方法(High-Resolution Melting, HRM)對(duì)CYP1B1熱點(diǎn)突變區(qū)域進(jìn)行篩查。對(duì)所篩查片段進(jìn)行直接測(cè)序,以驗(yàn)證HRM的檢測(cè)結(jié)果; 2.采用聚合酶鏈反應(yīng)對(duì)正常對(duì)照CYP1B1全基因進(jìn)行擴(kuò)增、測(cè)序、序列拼接、同源對(duì)比性分析、多系列比對(duì)分析、變異位點(diǎn)歸納,為中國(guó)廣東地區(qū)漢族CYP1B1基因變異引起PCG發(fā)病提供對(duì)照; 3.采用聚合酶鏈反應(yīng)對(duì)PCG患者CYP1B1全基因進(jìn)行擴(kuò)增、測(cè)序、序列拼接、同源對(duì)比性分析、多系列比對(duì)分析、變異位點(diǎn)歸納,從基因整體上分析CYP1B1的基因特性,找尋中國(guó)PCG患者在基因上的致病線索。 結(jié)果: 1.在46.2%(6/13)的PCG患者中發(fā)現(xiàn)7種不同的CYP1B1變異,其中3種為新檢測(cè)出的變異:g.2862G→T(Q159H),g.6549A→G(N377D),g.6598G→A(S393N);4種已報(bào)道過(guò)的變異:g.2527C→G(R48G),g.2740G→T(A119S), g.6589G→A(R390H), g.6767C→T(D449D)。7種變異均位于編碼區(qū),g.2527C→G(R48G),g.2740G→T(A119S),g.2862G→T(Q159H)位于第二外顯子,g.6549A→G(N377D),g.6589G→A(R390H),g.6598G→A(S393N)g.6767C→T(D449D)位于第三外顯子。在正常對(duì)照中未檢測(cè)到g.2862G→T(Q159H),g.6549A→G(N377D),g.6589G→A(R390H),g.6598G→A(S393N)。 2.本次正常對(duì)照CYP1B1全基因掃描共發(fā)現(xiàn)24種CYP1B1基因變異,且絕大部分位于非編碼區(qū),只有2種(g.2740G㧐T、g.6983T㧐C)位于CYP1B1編碼區(qū)。其中g(shù).6983T㧐C目前在國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中未見(jiàn)報(bào)道。g.1274T㧐C,g.1385C㧐T位于側(cè)翼,g.2123G㧐A,g.2373C㧐T位于第一內(nèi)含子,這四種變異位點(diǎn)在其他人種的CYP1B1全基因變異中均有過(guò)報(bào)道。g.7162A㧐G及g.7533G㧐A位于第三外顯子,但不編碼蛋白質(zhì)。剩余16種CYP1B1變異全部位于第二內(nèi)含子。 3.在PCG病例組共發(fā)現(xiàn)134種CYP1B1基因變異。變異位點(diǎn)分析詳見(jiàn)討論。 結(jié)論: 1.⑴在46.2%(6/13)的PCG患者中發(fā)現(xiàn)7種不同的CYP1B1變異,均位于編碼區(qū),其中3種為目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)均未見(jiàn)報(bào)道過(guò)的變異;⑵g.2527C→G(R48G),目前在國(guó)內(nèi)外均報(bào)道為CYP1B1基因SNPs位點(diǎn)。我們不排除該變異與中國(guó)廣東地區(qū)漢族PCG發(fā)病存在相關(guān)性的結(jié)論。 2.⑴獲取廣東地區(qū)漢族正常人CYP1B1基因的基礎(chǔ)數(shù)據(jù);⑵序列分析表明:廣東地區(qū)漢族正常人CYP1B1基因共發(fā)現(xiàn)24種基因變異位點(diǎn),其中17種在國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中未見(jiàn)報(bào)道。這24種CYP1B1基因變異位點(diǎn)不引起PCG。 3.⑴在PCG病例組共發(fā)現(xiàn)134種CYP1B1基因變異;⑵排除18種可致CYP1B1基因結(jié)構(gòu)或功能異常的變異位點(diǎn),尚有116種未能確定是否會(huì)導(dǎo)致PCG發(fā)病;
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：廣州醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類(lèi)號(hào)】：R775

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本文編號(hào)：1666786