本文關鍵詞：MFG-E8與視網(wǎng)膜色素變性過程中小膠質(zhì)細胞吞噬行為的研究　出處：《西南大學》2011年碩士論文　論文類型：學位論文

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【摘要】：視網(wǎng)膜色素變性(retinitis pigmentosa, RP)是一組以進行性感光細胞功能喪失為特征的遺傳性視網(wǎng)膜變性疾病,是遺傳性視覺損害和盲目的最常見原因�；始彝饪茖W院(Royal College of Surgeon rat, RCS)大鼠是研究視網(wǎng)膜色素變性的經(jīng)典動物模型,其視網(wǎng)膜色素上皮細胞(retinal pigment epithelial cell, RPE)不能發(fā)揮其吞噬功能,吞噬功能障礙將導致周期性脫落的視桿外節(jié)膜盤(orduoetresmgnet, ROS)不能及時被吞噬,大量堆積于視網(wǎng)膜下腔,從而引起視覺功能障礙,導致自身生理功能喪失,加重RP的發(fā)展。視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細胞在視網(wǎng)膜發(fā)育和變性過程中起“清道夫”的作用,清除凋亡細胞。因此,加強小膠質(zhì)細胞識別、吞噬凋亡的視桿細胞,可以減輕凋亡細胞對臨近組織的毒性作用,維持視網(wǎng)膜微環(huán)境的穩(wěn)定,從而有效清除堆積在視網(wǎng)膜下腔的ROS,起到保護健康的視錐細胞,保護殘存中心視力的作用。乳脂球上皮生長因子-8(milk fat globule epidermal growth factor 8, MFG-E8)最早發(fā)現(xiàn)由淋巴器官的吞噬細胞分泌,是介導吞噬細胞發(fā)揮吞噬功能的關鍵因子,通過CrkⅡ-DOCK180-Rac1信號通路發(fā)揮作用。在RCS大鼠視網(wǎng)膜色素變性過程中,視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細胞發(fā)揮吞噬功能,是否也有MFG-E8參與,是否也通過該通路發(fā)揮作用,這一涉及神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)的基礎性問題還未有研究者涉足。如果小膠質(zhì)細胞吞噬功能的調(diào)節(jié)確實有MFG-E8的參與,那么外源性加入MFG-E8有可能加強其吞噬功能,進而保護殘存的感光細胞,對治療RP也具有積極意義。 本研究的目的：研究視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細胞在RCS大鼠視網(wǎng)膜色素變性過程中的活化規(guī)律：MFG-E8在RCS大鼠視網(wǎng)膜色素變性過程中的表達規(guī)律；MFG-E8與視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細胞的關系；CDllb、MFG-E8及相關細胞因子的mRNA在視網(wǎng)膜發(fā)育和變性過程中的表達變化規(guī)律。方法1)鼠齡為14、35、60、90 d的RCS大鼠,采用免疫熒光染色技術標記視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細胞(標志物CDllb)。2)鼠齡為14、35、60、90 d的RCS大鼠,采用免疫熒光染色技術標記MFG-E8。3)鼠齡為14、35、60、90 d的RCS大鼠,采用免疫熒光染色雙標技術標記MFG-E8和視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細胞(標志物CDllb)。4)選取鼠齡為0、3、7、14、30、45、60、90d的RCS大鼠,熒光實時定量聚合酶鏈反應(real-time PCR)檢測CDllb、MFG-E8、TNF-α、IL-1β、MCP-1、αv及β5的mRNA的表達變化。結(jié)果1)免疫熒光染色顯示,鼠齡為14d的RCS大鼠CDllb陽性細胞分布于視網(wǎng)膜的內(nèi)層,主要為視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞層(ganglion cells layer, GCL)和內(nèi)叢狀層(Inner plexiform layer, IPL),在內(nèi)核層(Inner nuclear layer, INL)可見少量的CDllb陽性細胞。鼠齡為35d的RCS大鼠CDllb陽性細胞主要分布在視網(wǎng)膜內(nèi)叢狀層,少量細胞遷移至外核層(Outer plexiform layer,OPL)。鼠齡為60 d的RCS大鼠CDllb陽性細胞遷移至外核層,在外核層明顯活化。鼠齡為90 d的RCS大鼠CDllb陽性細胞分布于外核層之外,陽性細胞數(shù)量較60d少。2)免疫熒光染色顯示,鼠齡為14d的RCS大鼠MFG-E8陽性細胞主要分布于視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞層(ganglion cells layer, GCL)。鼠齡為35d的RCS大鼠MFG-E8陽性細胞主要分布在視網(wǎng)膜內(nèi)核層(Inner plexiform layer, IPL),少量細胞遷移至外核層(Outer plexiform layer,OPL)。鼠齡為60 d的RCS大鼠MFG-E8陽性細胞遷移至外核層,在外核層明顯活化。鼠齡為90 d的RCS大鼠MFG-E8陽性細胞分布于外核層之外,與60d相比,陽性細胞數(shù)量較少。3)免疫熒光染色顯示,MFG-E8免疫陽性細胞在RCS大鼠14、35、60、90d均與CDllb染色部位相同,且陽性細胞逐漸從內(nèi)核層遷移至外核層。4)Real-time PCR檢測結(jié)果顯示,正常大鼠和RCS大鼠神經(jīng)層視網(wǎng)膜胚后發(fā)育過程中(P0-14),MFG-E8 mRNA的表達水平在出生早期較低,然后逐漸增加.P7-P14的mRNA表達最為強烈,與P0比較,差異具有統(tǒng)計學意義(P0.05)。正常大鼠在神經(jīng)層視網(wǎng)膜發(fā)育成熟后,MFG-E8 mRNA的表達水平與P0比較,差異不具有統(tǒng)計學意義(P0.05)。而RCS大鼠在神經(jīng)層視網(wǎng)膜變性過程中(P14-P90),其mRNA表達逐漸增加；P30、P45與PO比較,差異具有統(tǒng)計學意義(P0.05)；P60 mRNA的表達達到高峰,與P0比較,差異具有統(tǒng)計學意義(P0.05)；P90與P0比較,差異具有統(tǒng)計學意義(P0.05)。整合素αv和β5與MFG-E8的mRNA表達變化一致。5)Real-time PCR檢測結(jié)果顯示,正常大鼠和RCS大鼠神經(jīng)層視網(wǎng)膜胚后發(fā)育過程中(P0-P14),CD11bmRNA的表達水平在出生早期較低,然后逐漸增加。P7-P14的mRNA表達最為強烈,與PO比較,差異具有統(tǒng)計學意義(P0.05)。正常大鼠在神經(jīng)層視網(wǎng)膜發(fā)育成熟(P14)后,MFG-E8 mRNA的表達水平與P0比較,差異不具有統(tǒng)計學意義(P0.05)。而RCS大鼠在神經(jīng)層視網(wǎng)膜變性過程中(P14-P90),其mRNA表達逐漸增加.P30、P45與P0比較,差異具有統(tǒng)計學意義(P0.05)。P60 mRNA的表達達到高峰,與P0比較,差異具有統(tǒng)計學意義(P0.05)；P90與P0比較,差異具有統(tǒng)計學意義(P0.05)。細胞炎性因子TNF-α(腫瘤壞死因子)、IL-1β(白介素1-β)及細胞趨化因子MCP-1,其nRNA表達變化均與CD11bmRNA表達變化一致。結(jié)論1)RCS大鼠視網(wǎng)膜色素變性過程中：CD11b標記的視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細胞明顯活化,并向外核層遷移；陽性細胞數(shù)量先增多后減少,P60達到高峰；視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細胞的活化可能在視網(wǎng)膜變性過程中發(fā)揮重要作用。2)RCS大鼠視網(wǎng)膜色素變性過程中：MFG-E8標記的陽性細胞數(shù)量先增多后減少,P60達到高峰；肯定了MFG-E8在視網(wǎng)膜中的表達。3)RCS大鼠視網(wǎng)膜色素變性的各個階段,CD11b標記的視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細胞與MFG-E8標記的陽性細胞相同,確定MFG-E8表達于神經(jīng)層視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細胞；MFG-E8可能在視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細胞吞噬過程中發(fā)揮重要作用。4)在RCS大鼠視網(wǎng)膜色素發(fā)育和變性過程中,整合素αv、β5和MFG-E8與CD11b(小膠質(zhì)細胞的特異標記物)的mRNA表達變化規(guī)律表現(xiàn)出一致性,提示：MFG-E8介導神經(jīng)層視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細胞的吞噬作用,且可能通過CrkⅡ-DOCK180-Rac1信號通路吞噬凋亡細胞。5)炎性相關因子TNF-α、IL-1β、MCP-1的mRNA表達變化與CDllb(小膠質(zhì)細胞的特異標記物)表達變化規(guī)律一致,提示在RCS大鼠視網(wǎng)膜色素變性過程中,小膠質(zhì)細胞介導炎癥反應。
[Abstract]:Retinitis pigmentosa (retinitis pigmentosa RP) is a group for photosensitive cell function loss for hereditary retinal degeneration disease characteristics, is the most common genetic cause of visual impairment and blindness. The Royal College of Surgeons (Royal College of Surgeon rat, RCS) is a classical animal model of rat retinal degeneration. The retinal pigment epithelial cells (retinal pigment epithelial cell, RPE) can not play its phagocytic function, phagocytic dysfunction will result in periodic shedding of rod outer segment membrane disc (orduoetresmgnet, ROS) can not be swallowed up, a lot of accumulation in the subretinal space, causing visual impairment, resulting in the loss of their physiological function, development of exacerbations of RP retinal microglia plays a scavenger role in retinal development and degeneration during removal of apoptotic cells. Because of this, to strengthen the microglia The recognition and phagocytosis of rod cell apoptosis, toxicity can reduce the apoptosis of adjacent tissues, maintain retinal micro environment, so as to effectively eliminate accumulation in the subretinal space of ROS, to protect the health of cone cells, the protective effect of residual central vision. Milk fat globule epidermal growth factor -8 (milk fat globule epidermal growth factor 8, MFG-E8) was first discovered by the phagocytosis of lymphoid organs is mediated by cellular secretion and phagocytic cells play a key factor in phagocytosis, play a role through the Crk II -DOCK180-Rac1 signaling pathway in retinal pigment degeneration of RCS rats during retinal microglia play a phagocytic function, whether MFG-E8 participate in it through this pathway, which involves the basic issues of neuroimmunoregulation have not been involved. If the researchers adjusted the phagocytic function of microglia is M FG-E8 participation, then exogenous MFG-E8 may strengthen its phagocytic function, and then protect the surviving photoreceptor cells, and it is also of positive significance for the treatment of RP.
The purpose of this study: the research of retinal microglia in retinal pigment degeneration in RCS rats: activation of MFG-E8 expression pattern in the process of retinal pigment degeneration in RCS rats; the relationship between MFG-E8 and retinal microglia; CDllb, MFG-E8 and related cytokine mRNA in retinal development and degeneration in the process expression changes. Methods 1) rats aged rats with RCS 14,35,60,90 D, using immunofluorescence labeling of retinal microglia (.2) marker CDllb) rats aged rats with RCS 14,35,60,90 D, using immunofluorescence staining labeled MFG-E8.3) rats aged rats with RCS 14,35,60,90 D, by immune immunofluorescence double labeling technique and MFG-E8 marker of retinal microglia (.4) marker CDllb) selected rats aged rats with RCS 0,3,7,14,30,45,60,90d, fluorescence quantitative real-time polymerase chain reaction (real-time, PC The detection of CDllb, MFG-E8, R) TNF- alpha, IL-1 beta, MCP-1, expression of mRNA and alpha v beta 5. Results 1) immunofluorescence staining showed that the inner rat age RCS rats CDllb 14d positive cells distributed in the retina, mainly for retinal ganglion cell layer (ganglion cells layer, GCL) and the inner plexiform layer (Inner plexiform layer, IPL) in the core layer (Inner nuclear, layer, INL) showed a few of CDllb positive cells. Rats aged rats with RCS CDllb 35d positive cells were mainly distributed in the inner plexiform layer, cells migrate to the outer nuclear layer (Outer plexiform layer, OPL). 60 d rats aged RCS rats, CDllb positive cells migrate to the outer nuclear layer, outer nuclear layer was activated in rats. Age 90 d RCS rats CDllb positive cells distributed in the outer nuclear layer, the number of positive cells was less than 60d.2) immunofluorescence staining showed that rats aged RCS rats MFG-E8 14d positive cells were mainly divided into Distributed in retinal ganglion cell layer (ganglion cells layer, GCL). Rats aged rats with RCS MFG-E8 35d positive cells were mainly distributed in the inner nuclear layer of retina (Inner plexiform layer, IPL), a small number of cells migrate to the outer nuclear layer (Outer plexiform layer, OPL). Rats aged 60 d RCS rats MFG-E8 the positive cells migrate to the outer nuclear layer, outer nuclear layer was activated in rats. Age 90 d RCS rats MFG-E8 positive cells distributed in the outer nuclear layer, compared with 60d, the number of positive cells less.3) immunofluorescence staining showed that MFG-E8 immunoreactive cells in 14,35,60,90d RCS rats with CDllb staining were the same, and the positive cells gradually from the core layer to migrate to the outer nuclear layer).4 Real-time PCR showed normal and RCS rats retinal nerve layer postembryonic development process (P0-14), the expression level of MFG-E8 mRNA was born in the early low, and gradually increase the.P7-P 14 the expression of mRNA was the strongest, compared with P0, the difference was statistically significant (P0.05). Normal rats in mature retinal nerve layer, compared to expression of P0 and MFG-E8 mRNA, the difference was not statistically significant (P0.05). RCS rats in the nerve layer in the retinal degeneration (P14-P90). The expression of mRNA gradually increased; P30, P45 and PO, the difference was statistically significant (P0.05); the expression of P60 mRNA reached the peak, compared with P0, the difference was statistically significant (P0.05); P90 and P0, the difference was statistically significant (P0.05). Integrin alpha v beta 5 and the expression of mRNA and MFG-E8.5 Real-time PCR) consistent test results showed that the normal and RCS rats retinal nerve layer postembryonic development process (P0-P14), the expression level of CD11bmRNA was lower in early, and gradually increase the.P7-P14 expression of mRNA was the strongest, compared with PO, the difference There was statistical significance (P0.05). The rats in the normal maturation of retinal nerve fiber layer (P14), compare the expression level of P0 and mRNA MFG-E8, the difference was not statistically significant (P0.05). RCS rats in the nerve layer in the retinal degeneration (P14-P90), the expression of mRNA increased.P30, P45 and P0, the difference was statistically significant (P0.05) expression of.P60 mRNA reached the peak, compared with P0, the difference was statistically significant (P0.05); P90 and P0, the difference was statistically significant (P0.05). Cell inflammatory factor TNF- alpha (TNF), IL-1 beta (interleukin 1- beta) and cell chemokine MCP-1, nRNA expression changes were consistent with the expression of CD11bmRNA. Conclusion: 1) RCS retinal degeneration in rats: CD11b labeled retinal microglia was activated, and outer nuclear layer migration; the number of positive cells increased first and then decreased, and reached the peak at P60; Retinal microglia activation may play an important role in.2 retinal degeneration process) RCS retinal degeneration in rats: MFG-E8 labeled positive cells increased first and then decreased, and reached the peak at P60; the expression of.3 confirmed that MFG-E8 in the retina of RCS rats) in various stages of retinal degeneration, CD11b positive cells labeled retinal microglial cells labeled with MFG-E8, to determine the expression of MFG-E8 in neural retina microglia; MFG-E8 in retinal microglia phagocytosis play an important role in the process of.4 RCS) in rat retinal pigment degeneration and developmental process, integrin alpha v beta 5 and MFG-E8 and CD11b (specific marker microglia) prompted the expression pattern of mRNA showed consistency: phagocytosis mediated by MFG-E8 neural retina microglia, and possibly by Crk II -DOCK180-Rac1 signal pathway of phagocytosis of apoptotic cells.5) inflammatory related factor TNF- alpha, IL-1 beta, MCP-1 mRNA expression and CDllb (specific marker of microglia) expression changes, suggesting that in retinal degeneration of RCS rats in the process of microglia mediated inflammation.

【學位授予單位】：西南大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2011
【分類號】：R774.1

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本文編號：1441622