視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因檢測(cè)及其與臨床表型相關(guān)性的研究
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《復(fù)旦大學(xué)》 2014年
視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因檢測(cè)及其與臨床表型相關(guān)性的研究
何明燕
【摘要】:目的 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma, RB)作為兒童遺傳性腫瘤綜合征(Hereditary cancer syndromes)的最常見(jiàn)類(lèi)型,其臨床管理與分子診斷結(jié)果有著重要的相關(guān)性。本研究目的在于篩查兒童視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者RB1基因突變,建立完善的RB1基因檢測(cè)方法,并探討RB1基因突變類(lèi)型與臨床表型的相關(guān)性,為在國(guó)內(nèi)建立規(guī)范、健全的RB臨床管理模式打下基礎(chǔ),并為其他遺傳性腫瘤綜合征的臨床管理及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究拓寬思路。材料和方法 收集85例在復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院及復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院確診的RB患兒外周靜脈血標(biāo)本,包括39例散發(fā)雙眼及46例散發(fā)單眼患兒。提取基因組DNA,聯(lián)合應(yīng)用Sanger測(cè)序技術(shù)及多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)(multiplex ligation-dependent probe amplification, MLPA)檢測(cè)RB1基因27個(gè)外顯子及其附近100bp內(nèi)含子的變異以及雜合缺失(loss of heterozygosity, LOH)'情況。對(duì)于檢測(cè)結(jié)果有異常的患兒盡量收集家系標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè),同時(shí)收集患兒臨床病例資料進(jìn)一步分析。結(jié)果1、基因檢測(cè)一般情況85例RB患兒中,檢測(cè)出RB1基因突變患兒40例(47.1%),包括36例雙眼患兒,4例單眼患兒。雙眼病例突變檢測(cè)率為92.3%(36/39),單眼為8.7%(4/46)。40例RB1基因突變患兒中,77.5%(31/40)患兒檢測(cè)為無(wú)效突變(null mutations),22.5%(9/40)檢測(cè)為框內(nèi)突變(in-frame mutations)。其中,3例患兒檢出相同的無(wú)義突變c.1735CT,5例患兒檢出相同的RB1基因全長(zhǎng)雜合缺失。故共發(fā)現(xiàn)34個(gè)不同類(lèi)型RB1基因突變,20%(8/40)由MPLA方法檢測(cè)。34個(gè)RB1基因突變中7個(gè)為未報(bào)道過(guò)的新突變。此外,共收集患兒一級(jí)親屬標(biāo)本24例,發(fā)現(xiàn)2例突變攜帶者,均為錯(cuò)義突變。2、突變與臨床資料分析存在RB1基因無(wú)效突變的患兒平均診斷年齡為10.7月齡,而框內(nèi)突變的患兒平均診斷年齡為13.5月齡。無(wú)效突變患兒中雙眼占96.8%(30/31),而框內(nèi)突變患兒中雙眼占66.7%(6/9)�;蛲蛔冾�(lèi)型與年齡、單/雙側(cè)的分析顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但基因突變與臨床診斷時(shí)的腫瘤分期分析發(fā)現(xiàn)兩組并無(wú)差異。結(jié)論聯(lián)合應(yīng)用Sanger測(cè)序法及MLPA技術(shù)是RB1基因突變篩查的有效方法,兩者具有互補(bǔ)作用。RB1基因型與表型具有相關(guān)性,基因突變類(lèi)型與腫瘤發(fā)病年齡及單/雙眼有關(guān),與腫瘤初診時(shí)分期無(wú)關(guān)。無(wú)效突變傾向于表現(xiàn)為更高的外顯率,即雙眼患病,且具有更早發(fā)病的趨勢(shì)。
【關(guān)鍵詞】:
【學(xué)位授予單位】:復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】:碩士
【學(xué)位授予年份】:2014
【分類(lèi)號(hào)】:R739.7
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