本文關(guān)鍵詞：血管緊張素1-7及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2激活預(yù)防肺動(dòng)脈高壓右心衰竭的作用機(jī)制研究

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【摘要】：研究背景 肺動(dòng)脈高壓指由各種原因引起肺血管功能和/或結(jié)構(gòu)改變，肺血管阻力進(jìn)行性升高的臨床病理生理綜合征，右心功能是患者預(yù)后最重要的決定因素。目前肺動(dòng)脈高壓靶向治療主要針對(duì)肺血管本身，缺乏對(duì)右心功能的評(píng)價(jià)治療。明確肺動(dòng)脈高壓右心衰竭發(fā)生發(fā)展機(jī)制，改善右心功能為PAH今后治療靶點(diǎn)。臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明PAH時(shí)腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system, RAS）激活，但其在右心衰竭進(jìn)展中的作用機(jī)制尚不明確，該通路上不同組分是否可成為抑制PAH右心衰竭的治療靶點(diǎn)有待研究。 研究目的 探討血管緊張素1-7、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）激活，對(duì)大鼠肺動(dòng)脈高壓右心衰竭發(fā)生發(fā)展的預(yù)防作用。 研究方法 1.選取體質(zhì)量220-240g雄性SD大鼠38只，，隨機(jī)分為5組，A組為空白對(duì)照組（n=6）、B組為PAH右心衰竭組（n=9）、C組為ang(1-7)干預(yù)組（n=9）、D組為ang(1-7)對(duì)照組（n=6）、E組為Res干預(yù)組（n=8）。B、C、E組予野百合堿60mg/kg，A、D組予等量生理鹽水單次注射于大鼠頸背部皮下，飼養(yǎng)6周。 2.第4周及第6周時(shí)超聲生物顯微鏡測(cè)定肺動(dòng)脈血流加速時(shí)間（PA-AT）、右心室舒末內(nèi)徑（RVEDD）、游離壁厚度（RVWT）及右室射血分?jǐn)?shù)（RVEF）等心功能指標(biāo)。 3.右心導(dǎo)管測(cè)定右心室收縮壓（RVSP）、肺動(dòng)脈平均壓（mPAP）。 4.測(cè)量右心室（RV）及左心室+室間隔（LV+IVS）重量，計(jì)算右心室肥厚指數(shù)（RVHI）。 5.光鏡觀察右心室心肌HE染色形態(tài)學(xué)變化，偏光顯微鏡觀察天狼星紅染色，計(jì)算心肌組織膠原容積分?jǐn)?shù)（CVF）。 6. ELISA法測(cè)定血漿及右心室心肌血管緊張素II（ang II）含量。 7. Western Blot測(cè)定右心室心肌AT1R、TGF-β1、p-ERK1/2、ERK1/2及EGR-1表達(dá)。 研究結(jié)果 1.造模6周后，右心衰組大鼠死亡2只，ang-(1-7)干預(yù)組大鼠死亡2只，Res組大鼠死亡1只，對(duì)照組大鼠全部存活。 2.超聲心動(dòng)檢查提示與對(duì)照組相比，PAH右心衰組大鼠右心室舒末內(nèi)徑、右心室游離壁厚度顯著增加（右心衰竭組vs對(duì)照組RVEDD：4周5.28±1.23mmvs2.79±0.50mm6周4.03±0.70mm vs2.71±0.51mm，p0.05；RVWT：4周1.64±0.28mm vs0.87±0.12mm6周1.41±0.32mm vs0.80±0.27mm，p0.05），并且4周時(shí)右室射血分?jǐn)?shù)顯著減低（右心衰竭組vs對(duì)照組40.96%±16.02%vs74.23%±4.04%，p0.05），證明右心衰發(fā)生。 3. ang(1-7)干預(yù)后可顯著改善右室射血分?jǐn)?shù)（ang(1-7)干預(yù)組vs右心衰竭組RVEF：4周59.93%±19.30%vs40.96%±16.02%6周71.95%±15.50%vs51.20%±21.48%，p0.05），并且4周時(shí)顯著縮小右室舒末內(nèi)徑、右室游離壁厚度（ang(1-7)干預(yù)組vs右心衰竭組RVEDD：4.28±0.65mm vs5.28±1.23mm RVWT：1.32±0.23mm vs1.64±0.28mm，p0.05）。 4. ACE2激活劑干預(yù)，可顯著改善右室射血分?jǐn)?shù)（Res干預(yù)組vs右心衰竭組RVEF：4周64.09%±6.42%vs40.96%±16.02%6周70.64%±13.63%vs51.20%±21.48%，p0.05）。 5.血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)提示PAH右心衰組、ang-(1-7)及Res干預(yù)組大鼠mPAP、RVSP均較對(duì)照組升高，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。與右心衰組大鼠相比，ang-(1-7)及Res干預(yù)組大鼠mPAP、RVSP有降低趨勢(shì)。 6. HE染色見(jiàn)與對(duì)照組相比，右心衰組大鼠右心室心肌細(xì)胞排列紊亂、心肌纖維增粗，心肌細(xì)胞間質(zhì)增加。與右心衰組相比，Ang-(1-7)及Res干預(yù)組大鼠心肌細(xì)胞排列較規(guī)則，心肌細(xì)胞間質(zhì)減少。 7.天狼星紅染色見(jiàn)與對(duì)照組相比，右心衰組大鼠右心室心肌I型膠原沉積顯著增多，ang-(1-7)及Res干預(yù)組較右心衰組心肌內(nèi)膠原沉積明顯減少；膠原容積分?jǐn)?shù)（CVF）分析顯示右心衰組顯著高于對(duì)照組（0.158±0.018vs0.01±0.004，P0.05）；ang-(1-7)干預(yù)組較右心衰組顯著降低（0.037±0.044vs0.158±0.018，P0.05）；Res干預(yù)組較右心衰組顯著降低（0.021±0.002vs0.158±0.018，P0.05） 8.與對(duì)照組相比，PAH右心衰組大鼠血漿及心肌angII水平均顯著升高（右心衰竭組vs對(duì)照組血漿angII：2.55±0.594ng/ml vs1.219±0.426ng/ml右室心肌angII：0.586±0.099ng/mg vs0.446±0.104ng/mg，p0.05）。 9. Ang(1-7)干預(yù)可顯著降低循環(huán)angII水平（ang(1-7)干預(yù)組vs右心衰竭組1.952±0.583ng/mg vs2.55±0.594ng/mg，p0.05），心肌angII水平亦有降低趨勢(shì)，但尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Res干預(yù)可顯著降低心肌組織angII水平（Res干預(yù)組vs右心衰竭組0.469±0.116ng/mg vs0.586±0.099ng/mg，p0.05）。 10.與對(duì)照組相比，右心衰大鼠右心室心肌中AT1R、TGF-β1、ERK1/2、p-ERK1/2及Egr-1均高表達(dá)（右心衰組vs對(duì)照組AT1R：0.23±0.089vs0.105±0.046、TGF-β1：0.239±0.083vs0.087±0.052、ERK1/2：0.471±0.252vs0.219±0.189、p-ERK1/2：0.567±0.313vs0.142±0.1及Egr-1：0.28±0.086vs0.127±0.049，均P0.05）。 11.與右心衰組大鼠相比，ang-(1-7)干預(yù)組大鼠Egr-1、AT1R表達(dá)顯著降低（ang-(1-7)干預(yù)組vs右心衰組AT1R：0.148±0.079vs0.23±0.089、Egr-1：0.113±0.057vs0.28±0.086，均P0.05）；Res干預(yù)組大鼠TGFβ1、ERK1/2、AT1R表達(dá)均顯著降低（Res干預(yù)組vs右心衰組AT1R：0.109±0.04vs0.23±0.089、ERK1/2：0.217±0.087vs0.471±0.252、TGFβ1：0.127±0.054vs0.239±0.083，均P0.05） 研究結(jié)論 1.PAH右心衰竭大鼠超聲心動(dòng)提示右心室壁增厚、右心室腔擴(kuò)大、右心室射血分?jǐn)?shù)下降，血漿及右心室angII濃度增高，右心室心肌I型膠原及AT1R、TGF-β1、p-ERK1/2、ERK1/2及EGR-1表達(dá)均上調(diào)； 2. Ang-(1-7)可逆轉(zhuǎn)PAH右心功能障礙，表現(xiàn)為右心室壁厚度減低、右心室腔內(nèi)徑縮小、右心射血分?jǐn)?shù)提高。血漿angII水平下降，右心室心肌I型膠原及AT1R、Egr-1表達(dá)下調(diào)； 3. ACE2激活劑Res可緩解PAH右心功能障礙，表現(xiàn)為右心射血分?jǐn)?shù)提高。右心室angII水平降低，右心室心肌I型膠原及AT1R、ERK1/2、TGF-β1表達(dá)下調(diào)。
【關(guān)鍵詞】：肺動(dòng)脈高壓 右心衰竭 血管緊張素1-7 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2
【學(xué)位授予單位】：首都醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R544.1
【目錄】：

• 摘要4-8
• Abstract8-12
• 前言12-14
• 一、技術(shù)路線和材料14-17
• 二、方法17-24
• 三、結(jié)果24-33
• 四、討論33-38
• 五、結(jié)論38
• 六、不足之處38-39
• 參考文獻(xiàn)39-42
• 綜述42-52
• 綜述參考文獻(xiàn)49-52
• 附錄52-53
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表論文情況53-54
• 致謝54-55
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷55

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前5條

1 陳麗星;孫金華;胡釗;肖踐明;郭濤;趙玲;韓明華;;血管緊張素-(1-7)對(duì)野百合堿誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓及右心室重構(gòu)的影響[J];昆明醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào);2013年01期

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本文編號(hào)：991967