本文關鍵詞：SIRT3通過抑制P53改善線粒體自噬對衰老心肌發(fā)揮保護作用的機制研究

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【摘要】：研究背景隨著世界老齡化人口的不斷攀升,心血管疾病已經(jīng)成為人類健康的頭號“殺手”。心臟是生命的核心器官,心臟的衰老直接關系到人類的健康質量和壽命長短。衰老心肌是以心臟功能障礙和(或)結構重塑為主要表現(xiàn),同時伴有心肌細胞變細小,肌源纖維稀疏、細胞器退化以及細胞凋亡為特征的一系列疾病,最終發(fā)展為心力衰竭,導致病患死亡。尋求抗衰老和治療衰老相關疾病的方法迫在眉睫。自噬是細胞清除衰老或受損細胞器或蛋白質的重要方式,對維持細胞內穩(wěn)態(tài)至關重要;而線粒體自噬(mitochondrial autophagy或mitophagy)是指細胞通過自噬的機制選擇性地清除線粒體的過程,且線粒體自噬與多種心臟疾病關系密切。線粒體去乙�；窼irtuin-3(SIRT3)是酵母Sirtuin-2(SIRT2)同源蛋白,敲除SIRT3或SIRT3表達下降,與衰老導致代謝異常的心肌疾病相關,如心臟疾病、腫瘤等的發(fā)生。SIRT3具有去乙酰基酶活性,它是一種線粒體NAD依賴的去乙�；�,SIRT3在代謝活躍的組織中高表達,例如心臟、肌肉、肝臟和褐色脂肪組織等。大分子量sirt3在線粒體、胞質、胞核中均有分布,而小分子量sirt3只存在于心肌細胞線粒體中。隨著年齡的增長,心肌細胞sirt3水平逐漸降低,調節(jié)sirt3水平已成為一種有效的抗心肌衰老的策略。衰老狀態(tài)下的心肌中sirt3表達下降與線粒體功能失調密切相關,上調sirt3可改善或緩解多種年齡相關的退行性病變。但是,sirt3對衰老狀態(tài)下心肌細胞及細胞內線粒體自噬的影響及其具體機制尚不清楚。研究目的明確心肌細胞sirt3對線粒體乙�；{控的影響;求證sirt3表達減低是否導致衰老心肌線粒體自噬功能障礙,線粒體生物合成能力下降;明確sirt3是否通過p53-parkin途徑,調控細胞內線粒體自噬水平,實現(xiàn)心肌保護作用。研究方法建立老年小鼠模型,飼養(yǎng)雄性c57bl/6小鼠22-24個月,正常飲食。對老年小鼠進行間歇有氧運動訓練(aerobicintervaltrainingait)12周后,分別檢測成年c57bl/6小鼠、老年c57bl/6小鼠及老年c57bl/6+ait小鼠心肌細胞sirt3表達水平,心肌線粒體乙�；潭取esternblot法檢測sirt3、mnsod、pgc-1α、p16、p53、p62、parkin、grp75、ndufa9的表達水平。免疫共沉淀法檢測mnsod、pgc-1α乙�；健Ｓ昧虼捅韧姿岱�(tba)測定小鼠心肌丙二醛(mda)的含量;采用活性氧檢測試劑盒檢測組織內活性氧(ros)水平。透射電鏡觀察兩組心肌中線粒體并入自噬液泡的數(shù)量變化。實驗結果1、與對照組相比,衰老心肌細胞sirt3表達水平下降,線粒體乙酰化增加,線粒體損傷加重;2、ait提高心肌sirt3表達水平,線粒體乙酰化降低,線粒體生物合成能力增加;3、與對照組相比,證實sirt3可與p53相結合調節(jié)其乙酰化水平;4、與對照組相比,證實sirt3是通過p53-parkin途徑,調控線粒體自噬水平,實現(xiàn)心肌保護作用。結論本研究證實了細胞內sirt3在調控線粒體乙�；�,線粒體生物合成的代謝過程中發(fā)揮的重要作用。心肌細胞中sirt3是通過p53-parkin途徑,調控細胞內線粒體自噬水平,實現(xiàn)心肌保護作用。上調SIRT3表達水平,是改善衰老心肌線粒體自噬能力的有效手段,從而減緩衰老心肌受損,實現(xiàn)心肌保護。
【關鍵詞】：SIRT3 線粒體 P53 Parkin 衰老心肌 線粒體自噬
【學位授予單位】：第四軍醫(yī)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R54
【目錄】：

• 縮略語表4-7
• 中文摘要7-10
• 英文摘要10-13
• 前言13-15
• 文獻回顧15-27
• 第一部分SIRT3 對衰老所致的心肌損傷發(fā)揮保護作用27-43
• 1 材料27-30
• 2 方法30-35
• 3 結果35-40
• 4 討論40-43
• 第二部分SIRT3 通過調節(jié)P53/Parkin改善線粒體自噬對衰老心肌損傷發(fā)揮保護作用43-58
• 1 材料43-46
• 2 方法46-51
• 3 結果51-56
• 4 討論56-58
• 小結58-59
• 參考文獻59-68
• 個人簡歷和研究成果68-70
• 致謝70

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