本文關(guān)鍵詞：中國西南地區(qū)漢族人群BAG3基因單核苷酸多態(tài)性與擴張型心肌病的相關(guān)性研究

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【摘要】：目的:研究表明20%-35%的擴張型心肌病(Dilated Cardiomyopathy,DCM)有明顯的家族遺傳史,目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的同DCM發(fā)病相關(guān)的基因有30余種,大多數(shù)都是編碼細胞骨架和肌纖維節(jié)相關(guān)的蛋白質(zhì),例如TNNT2、DES、MYH7、ACTN2、ACTC、TTN等。近期發(fā)現(xiàn)位于肌小節(jié)的Z盤結(jié)構(gòu)上并在該結(jié)構(gòu)上呈現(xiàn)高表達水平的Bcl-2相關(guān)抗凋亡蛋白3(Bcl-2 associated athanogene 3,BAG3)的基因變異同DCM相關(guān)。2011年,Villard E首次報道了BAG3基因上的rs2234962多態(tài)位點與DCM導致的心衰有關(guān),提示BAG3基因可能是導致DCM發(fā)病的候選基因,隨后在日本家族性DCM患者中也發(fā)現(xiàn)BAG3基因突變點Arg218Trp和Leu462Pro以及相關(guān)的多態(tài)點(rs3858339、rs196295、rs117671123、rs78439745、rs3858340)與DCM有關(guān)。但是在中國西南地區(qū)漢族人群中是否也存在BAG3基因的變異,以及其變異是否與DCM發(fā)病相關(guān),目前尚無相關(guān)研究證實。故本實驗通過研究BAG3基因的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)與中國西南地區(qū)漢族人群擴張型心肌病的相關(guān)性,來探討擴張型心肌病的遺傳學發(fā)病機制。方法:研究對象選取中國西南地區(qū)的漢族人群,采用病例對照研究,將BAG3基因的4個外顯子作為擴增的目的序列。從144例DCM患者(DCM組)和156例健康對照者(對照組)外周血中提取DNA作為擴增的模板,設計引物后采用聚合酶鏈擴增反應(PCR)擴增DCM組和對照組的目的序列,運用雙脫氧核糖核酸鏈末端終止測序的方法(Sanger測序法)測定兩組擴增產(chǎn)物的堿基序列,分析所得的序列圖,并將測得的堿基序列同數(shù)據(jù)庫中BAG3基因4個外顯子的堿基序列進行比對,得出與DCM相關(guān)的SNPs或突變點,再統(tǒng)計出兩組相關(guān)SNPs的基因型和等位基因頻率,用卡方檢驗比較DCM組和對照組之間多態(tài)位點的基因型頻率和等位基因頻率的統(tǒng)計學差異。結(jié)果:1.本研究未在中國西南地區(qū)漢族人群中發(fā)現(xiàn)曾在日本人群中報道過的與DCM發(fā)病相關(guān)的Arg218Trp(c.652CT,rs397514506)和Leu462Pro(c.1385TC,rs397514507)兩個突變位點,這兩個基因突變分別位于BAG3基因的第3和第4外顯子上,同時也未在該基因上發(fā)現(xiàn)同DCM相關(guān)的其他突變位點。2.在中國西南地區(qū)漢族人群中發(fā)現(xiàn)了6個同DCM相關(guān)的BAG3基因多態(tài)位點,主要位于第3、4外顯子上,而未在第1、2外顯子上發(fā)現(xiàn)相關(guān)的多態(tài)點。發(fā)現(xiàn)的相關(guān)多態(tài)點分別是rs117671123(位于第3外顯子c.772CT,Arg258Arg)、rs3858339(位于第4外顯子c.1002TG,Pro334Pro)、rs3858340(位于第4外顯子c.1220CT,Pro407Leu)、rs196295(位于第4外顯子c.1296AG,Val432Val)、rs374858685(位于第4外顯子c.1299AG,Gln433Gln)、rs149358702(位于第4外顯子c.1587CT,Ala529Ala),其中rs117671123、rs196295、rs3858339、rs3858340等位點也在日本人群中報道過。3.發(fā)現(xiàn)位于第4外顯子上的rs196295多態(tài)位點與對照組相比有顯著差異,rs196295多態(tài)位點的AG+GG基因型頻率和G等位基因頻率在DCM組明顯增加,差異有統(tǒng)計學意義(分別為75%和51.3%、45.8%和29.5%,均P0.05)。此外,DCM組的AG+GG基因型和G等位基因與對照組相比OR值分別為2.85、2.02,即攜帶有AG+GG基因型和G等位基因者發(fā)生DCM的危險性是健康者的2.85、2.02倍。兩組基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡定律(P0.05)。4.發(fā)現(xiàn)位于第4外顯子上的rs3858339多態(tài)點的TG基因型頻率及G等位基因頻率與第4外顯子上的rs3858340多態(tài)點的CT基因型頻率及T等位基因頻率相同,在DCM組分別為42.4%、21.2%,在對照組分別為39.7%、19.9%,差異無統(tǒng)計學意義(P0.05)。5.發(fā)現(xiàn)位于第3外顯子上的rs117671123多態(tài)點和位于第4外顯子上的rs374858685、rs149358702多態(tài)點在對照組中無基因變異,在DCM組中雖未發(fā)現(xiàn)純合子改變,但發(fā)現(xiàn)有雜合子改變,其中rs117671123多態(tài)點CT基因型頻率為1.4%,rs 374858685多態(tài)位點AG基因型頻率為0.7%,rs149358702多態(tài)位點CT基因型頻率為0.7%;而位于rs117671123上的T等位基因頻率、rs374858685上的G等位基因頻率、rs149358702上的T等位基因頻率分別為0.7%、0.3%、0.3%,差異均無統(tǒng)計學意義(P0.05)。結(jié)論:1.中國西南地區(qū)漢族人群DCM患者中不存在日本人群中報道的與DCM發(fā)病相關(guān)的突變點Arg218Trp(c.652CT)和Leu462Pro(c.1385TC),該突變點的致病可能同遺傳背景的差異及環(huán)境因素的影響有關(guān)。2.中國西南地區(qū)漢族人群在BAG3基因的4個外顯子上都不存在與DCM相關(guān)的基因突變位點。3.位于BAG3基因第4外顯子上的rs196295單核苷酸多態(tài)性可能與中國西南地區(qū)漢族人群DCM相關(guān),攜帶有該位點AG+GG基因型和G等位基因者可能使DCM的發(fā)病風險增高,這可能是DCM發(fā)生的遺傳易感因素。4.位于BAG3基因第4外顯子上的rs3858339和rs3858340多態(tài)性與中國西南地區(qū)漢族人群DCM無相關(guān)性。5.多態(tài)位點rs117671123、rs374858685、rs149358702可能與中國西南地區(qū)漢族人群DCM無相關(guān)性。
【關(guān)鍵詞】：擴張型心肌病 Bcl-2相關(guān)抗凋亡蛋白3(BAG3) 等位基因頻率 基因型頻率 單核苷酸多態(tài)性(SNP)
【學位授予單位】：四川醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R542.2
【目錄】：

• 中文摘要3-7
• 英文摘要7-12
• 前言12-14
• 材料與方法14-23
• 結(jié)果23-36
• 討論36-46
• 結(jié)論46-47
• 參考文獻47-52
• 英漢縮略詞對照表52-54
• 致謝54-55
• 遺傳性心血管疾病的研究進展(綜述)55-66
• 參考文獻62-66

【共引文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 胡軍;;擴張型心肌病的病因分析[J];中國煤炭工業(yè)醫(yī)學雜志;2013年04期

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本文編號：842078