發(fā)布時(shí)間：2017-09-02 10:16

  本文關(guān)鍵詞：冠心病發(fā)病危險(xiǎn)因素及炎癥基因變異與疾病預(yù)后的關(guān)聯(lián)研究

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【摘要】：研究背景：冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(coronary artery disease, CAD)是21世紀(jì)以來(lái)對(duì)人類健康威脅最大的主要疾病之一。自上世紀(jì)90年代以來(lái),中國(guó)人群冠心病的發(fā)病率和死亡率迅速增長(zhǎng),成為威脅我國(guó)居民健康的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。冠心病是一種多因素疾病,受遺傳因素和環(huán)境因素共同影響,其中遺傳因素在冠心病的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。隨著對(duì)冠心病發(fā)病機(jī)制的深入研究發(fā)現(xiàn),IL-1家族在免疫炎癥的機(jī)制中起著重要的調(diào)節(jié)作用,其中IL-1B的產(chǎn)生可以改變內(nèi)皮的許多功能,從而影響動(dòng)脈粥樣硬化的形成過(guò)程,同時(shí)還能調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞促凝活性的產(chǎn)生導(dǎo)致形成血栓；而IL1f7可以通過(guò)抑制炎性細(xì)胞因子的生產(chǎn)和激活巨噬細(xì)胞從而發(fā)揮對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病的保護(hù)作用。IL-3是免疫系統(tǒng)的一個(gè)主要組成部分,并在調(diào)節(jié)多種成熟細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化及基因的相關(guān)表達(dá)上起著關(guān)鍵性的作用。IL-18在免疫調(diào)節(jié)、抗感染、抗腫瘤及慢性炎癥性疾病發(fā)病過(guò)程中起著重要作用。它能影響動(dòng)脈粥樣斑塊的形成和發(fā)展,在動(dòng)脈粥樣斑塊中可檢測(cè)到IL-18的高度表達(dá),其表達(dá)程度與斑塊的不穩(wěn)定性相關(guān)。單核苷酸多態(tài)性(Single Nucleotide Polymorphism, SNP)改變是人類遺傳性的變異中最常見(jiàn)的一種變異形式。炎癥基因關(guān)鍵SNPs位點(diǎn)的改變,可造成了炎癥相關(guān)蛋白復(fù)合體的改變,最終造成炎癥反應(yīng)的變化。研究顯示,IL-1細(xì)胞因子參與動(dòng)脈粥樣硬化和動(dòng)脈瘤形成的發(fā)病,并且IL-1基因簇的不同等位基因的變異與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)。IL1B rs16944 TT位點(diǎn)變異與細(xì)胞因子的大量釋放或嚴(yán)重的炎癥疾病相關(guān)聯(lián)。IL3 rs2073506、IL18 rs360719、IL18R rs13015714和IL18RAP rs917997位點(diǎn)的多態(tài)性與多種疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)聯(lián)。在過(guò)去文獻(xiàn)報(bào)道中,我們發(fā)現(xiàn)IL-1、IL-3、IL-18能參與多種炎癥反應(yīng),但位點(diǎn)多態(tài)性的改變與冠心病的發(fā)生發(fā)展關(guān)聯(lián)性研究的報(bào)道較少。為此,本次研究我們通過(guò)病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)分析冠心病發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素；隨訪研究設(shè)計(jì)對(duì)ILIA rs1800587 CT, IL1Brs16944 GA, ILlf7 rs3811047 GA, IL3 rs40401 CT, IL3 rs2073506 GA, IL18 rs360719 AG, IL18R rs13015714 GT, IL18RAP rs917997 CT八個(gè)位點(diǎn)的遺傳變異與冠心病的不良心血管事件(全稱,MACE)的關(guān)聯(lián)進(jìn)行探討。研究目的：(1)采用病例對(duì)照研究設(shè)計(jì),探討冠心病的危險(xiǎn)因素和其作用強(qiáng)度以及危險(xiǎn)因素間的交互作用。(2)探討炎癥基因變異(ILIA rs1800587 CT, ILIB rs16944 GA,ILlf7 rs3811047 GA, IL3 rs40401 CT, IL3 rs2073506 GA,IL18 rs360719 AG, IL18R rs13015714 GT, IL18RAP rs91799 CT)與冠心病不良心血管事件的關(guān)聯(lián),以及基因與某些環(huán)境因素在不良心血管事件發(fā)生中的交互作用。研究方法：1、病例對(duì)照研究：研究對(duì)象來(lái)源于東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院心內(nèi)科,將其中經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影檢查確診的冠心病患者作為病例組,非冠心病個(gè)體作為對(duì)照組,進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查、并收集體格檢查資料、病史信息和相應(yīng)的生化檢測(cè)指標(biāo)。2、隨訪研究：研究對(duì)象來(lái)源于東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院心內(nèi)科,經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影檢查確診的冠心病住院患者1013例,通過(guò)八年的隨訪,以出現(xiàn)不良心血管事件或因心血管死亡作為終點(diǎn)事件,最終獲得有效病例711例。采集血樣,提取基因組DNA,使用SNPscanTM的基因分型方法,檢測(cè)研究對(duì)象的ILIA rs1800587 CT, IL1B rs16944 GA, ILlf7 rs3811047 GA, IL3 rs40401 CT, IL3 rs2073506 GA, IL18 rs360719 AG, IL18R rs13015714 GT, IL18RAP rs917997 CT八個(gè)位點(diǎn)基因多態(tài)性。3、資料處理和分析：數(shù)據(jù)庫(kù)的建立采用Epidata,用SPSS21.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。使用頻數(shù)分布、中位數(shù)等描述性分析、t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、多因素Logistic回歸、Log-rank檢驗(yàn)、多因素Cox回歸、叉生分析等統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)基因分型結(jié)果和流行病學(xué)調(diào)查資料進(jìn)行分析。研究結(jié)果：1、納入病例對(duì)照研究的經(jīng)CAG診斷的冠心病患者1741人,對(duì)照人群799人,共計(jì)2540人。冠心病患者人群和對(duì)照人群比較,性別、年齡、BMI、高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒、工作強(qiáng)度、平時(shí)體育鍛煉頻率及臨床生化指標(biāo)中空腹血糖、載脂蛋白A、脂蛋白 a、總膽固醇,低密度脂蛋白和高密度脂蛋白和本次入院心臟彩超LVEF(%)在兩組間的分布差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。冠心病患者與對(duì)照組人群相比較,單因素logistic回歸分析結(jié)果顯示,男性、年齡大于60歲、BMI≥24(kg/m2).有高血壓、糖尿病病史、吸煙、高水平脂蛋白a、高水平甘油三酯能增加冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。載脂蛋白A和高水平高密度脂蛋白分別降低了27%和42%的冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(Adjusted OR=0.63,95%CI:0.52-0.77; AdjustedOR=0.58,95%CI:0.48-0.70),考慮其為冠心病發(fā)病的保護(hù)因子。多因素logistic回歸顯示,冠心病發(fā)病的危險(xiǎn)因素為年齡、高血壓病史、糖尿病病史、吸煙,并且在年齡與高血壓、年齡與糖尿病、高血壓和吸煙之間在冠心病發(fā)生中存在正交互作用。2、隨訪研究顯示IL3 rs2073506 GA基因多態(tài)性與冠心病不良心血管事件(MACE)有關(guān)聯(lián),以IL3 rs2073506 GG基因型為參照,攜帶IL3 rs2073506 GA基因型個(gè)體冠心病MACE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加了35%(HR=1.35,95%CI:1.08-1.68);同時(shí)顯性模型中,以IL3 rs2073506 GG基因型為參照,攜帶IL3 rs2073506 GA/AA基因型個(gè)體冠心病MACE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加了32%(HR=1.32,95%CI:1.07-1.65).多因素COX逐步回歸分析發(fā)現(xiàn),患有糖尿病的患者發(fā)生MACE的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較非糖尿病者增加46%(HR=1.46,95%CI:1,14-1.87),具有高水平C反應(yīng)蛋白的患者發(fā)生冠心病MACE的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加157%(HR=2.57,95%CI:2.00-3.30),冠脈病變3支及以上的患者發(fā)生冠心病MACE的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加38%(HR=1.38,95%CI:1.05-1.81).叉生分析結(jié)果顯示IL3 rs2073506基因變異和糖尿病病史在MACE發(fā)生中存在正交互作用,IL3 rs2073506基因變異個(gè)體同時(shí)患有糖尿病時(shí),其發(fā)生冠心病MACE中有5%是由于兩種危險(xiǎn)因素交互作用所致。研究結(jié)論：1、冠心病危險(xiǎn)因素包括糖尿病病史、高血壓病史、吸煙等,并且年齡與高血壓、年齡與糖尿病、高血壓和吸煙在冠心病發(fā)生中存在正交互作用。2、IL3 rs2073506 GA多態(tài)性改變可增加冠心病不良心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。其與糖尿病病史之間存在正交互作用。
【關(guān)鍵詞】：冠心病 危險(xiǎn)因素 白細(xì)胞介素 基因多態(tài)性 不良心血管事件
【學(xué)位授予單位】：東南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R541.4
【目錄】：

• 摘要4-7
• Abstract7-11
• 縮略詞中英文對(duì)照11-14
• 前言14-17
• 第一章 冠心病危險(xiǎn)因素的病例對(duì)照研究17-27
• 1.1 研究對(duì)象與方法17-18
• 1.1.1 研究對(duì)象17
• 1.1.2 調(diào)查方法和內(nèi)容17-18
• 1.1.3 統(tǒng)計(jì)與分析方法18
• 1.2 結(jié)果18-25
• 1.2.1 冠心病病人與非冠心病病人的一般信息比較18-20
• 1.2.2 冠心病組與對(duì)照組之間臨床生化指標(biāo)及血脂水平的比較20-21
• 1.2.3 冠心病相關(guān)危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析21-24
• 1.2.4 冠心病危險(xiǎn)因素之間的交互作用分析24-25
• 1.3 討論25-27
• 第二章 IL-1,IL-3,IL-18基因變異與冠心病不良心血管事件的關(guān)聯(lián)研究27-44
• 2.1 研究對(duì)象與方法28-31
• 2.1.1 研究對(duì)象28
• 2.1.2 隨訪調(diào)查內(nèi)容與方法28-29
• 2.1.3 SNPs檢測(cè)方法29-31
• 2.1.4 統(tǒng)計(jì)與分析方法31
• 2.2 結(jié)果31-40
• 2.2.1 冠心病隨訪患者的一般情況31-33
• 2.2.2 所選SNPs位點(diǎn)的基本信息33-35
• 2.2.3 相關(guān)SNPs及冠脈病變與冠心病MACE關(guān)聯(lián)的單因素分析35-37
• 2.2.4 冠心病不良心血管事件危險(xiǎn)因素COX回歸分析37-39
• 2.2.5 IL3 rs2073506基因變異與冠心病MACE危險(xiǎn)因素之間的交互作用分析39-40
• 2.3 討論40-44
• 2.3.1 相關(guān)危險(xiǎn)因素與冠心病MACE的關(guān)聯(lián)40-41
• 2.3.2 炎癥基因相關(guān)位點(diǎn)變異與冠心病MACE的關(guān)聯(lián)41-43
• 2.3.3 關(guān)于交互作用分析43-44
• 小結(jié)44-45
• 參考文獻(xiàn)45-51
• 附錄51-59
• 綜述：冠心病炎癥機(jī)制的研究進(jìn)展59-68
• 參考文獻(xiàn)64-68
• 致謝68-69
• 作者簡(jiǎn)介69

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 黃瑛;林英忠;陸政德;施瑩;劉伶;吉慶偉;王小燕;;急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者血漿IL-18結(jié)合蛋白和IL-18水平變化及意義[J];臨床心血管病雜志;2015年01期

2 許貴華;朱豫;;C反應(yīng)蛋白對(duì)判斷冠心病預(yù)后價(jià)值的研究現(xiàn)狀[J];心血管病學(xué)進(jìn)展;2014年04期

3 張銳;葛建軍;;四種炎癥因子與冠心病的關(guān)系研究[J];安徽醫(yī)藥;2014年04期

4 祝小霞;丁e醵，

本文編號(hào)：777940