本文關(guān)鍵詞：新穎NF-κB通路小分子抑制劑—天然產(chǎn)物Hirsutolide的發(fā)現(xiàn)與抗血液腫瘤活性及機(jī)制研究

  更多相關(guān)文章： NF-κB 小分子抑制劑 天然產(chǎn)物 血液瘤 c-myc

【摘要】：NF-κB (nuclear factor-KB)是細(xì)胞內(nèi)重要的核轉(zhuǎn)錄因子之一,調(diào)控眾多細(xì)胞刺激因子介導(dǎo)的信號(hào)通路,參與了多種基因的表達(dá)和調(diào)控,與包括腫瘤在內(nèi)的多種疾病密切相關(guān),是重要的潛在藥物靶點(diǎn)。而天然產(chǎn)物是藥物先導(dǎo)化合物的重要來源,已發(fā)現(xiàn)多個(gè)天然產(chǎn)物藥物或候選化合物具有抑制NF-κB信號(hào)通路活性。本論文的主要工作是利用細(xì)胞水平靶向NF-κB信號(hào)通路的高通量篩選模型上對(duì)國家新藥篩選中心的天然產(chǎn)物樣品庫進(jìn)行篩選,發(fā)現(xiàn)新型的抑制NF-κB信號(hào)通路的天然產(chǎn)物,評(píng)價(jià)其抗腫瘤活性,研究其作用機(jī)制,為靶向NF-κB信號(hào)通路的天然產(chǎn)物藥物研究提供候選化合物和新的潛在藥物靶點(diǎn)線索。通過NF-κB信號(hào)通路細(xì)胞模型篩選,我們發(fā)現(xiàn)Hirsutolide(提取于南川斑鳩菊)具有很好的NF-κB抑制作用(IC50=3.7μM),并具有劑量與時(shí)間依賴特點(diǎn)。Hirsutolide具有選擇性抑制血液性腫瘤細(xì)胞生長特點(diǎn)：對(duì)大多數(shù)實(shí)體瘤細(xì)胞株不敏感(IC5025μM),對(duì)白血病和淋巴瘤最為敏感(0.9μMIC5015μM)。在敏感細(xì)胞株Ramos上進(jìn)一步考察其機(jī)制,結(jié)果顯示能導(dǎo)致PARP剪切,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；抑制TNFa激活的NF-κB信號(hào)通路,主要表現(xiàn)在抑制NF-κB下游基因的轉(zhuǎn)錄,抑制IKKβ、p65磷酸化以及IκBα的降解。最后我們進(jìn)一步考察Hirsutolide在Burkitt淋巴瘤敏感細(xì)胞株Ramos與耐受細(xì)胞株Raji上的差異,發(fā)現(xiàn)Hirsutolide顯著抑制Ramos c-myc的mRNA和蛋白表達(dá)量,但不影響Raji細(xì)胞的c-myc的轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)。初步機(jī)制結(jié)果提示或許是Hirsutolide對(duì)原癌基因c-myc的細(xì)胞選擇性抑制在其抗腫瘤活性中起著重要作用。
【關(guān)鍵詞】：NF-κB 小分子抑制劑 天然產(chǎn)物 血液瘤 c-myc
【學(xué)位授予單位】：華東師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R733
【目錄】：

• 中文摘要6-7
• 英文摘要7-10
• 第一部分 NF-κB轉(zhuǎn)錄活性小分子天然產(chǎn)物抑制劑的發(fā)現(xiàn)10-40
• 前言11-31
• 第一章 新型NF-κB信號(hào)通路小分子抑制劑的發(fā)現(xiàn)31-40
• 材料與方法31-34
• 實(shí)驗(yàn)結(jié)果34-38
• 討論38-40
• 第二部分 新型NF-kB信號(hào)通路小分子抑制劑Hirsutolide的體外抗腫瘤活性及作用機(jī)制研究40-80
• 前言41-49
• 第一章 天然產(chǎn)物Hirsutolide的體外抗腫瘤活性研究49-65
• 材料與方法49-54
• 實(shí)驗(yàn)結(jié)果54-63
• 討論63-65
• 第二章 天然產(chǎn)物Hirsutolide的體外抗腫瘤活性機(jī)制研究65-80
• 材料與方法65-70
• 實(shí)驗(yàn)結(jié)果70-78
• 討論78-80
• 參考文獻(xiàn)80-88
• 在讀期間已發(fā)表文章88-89
• 致謝89-90

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1 曹現(xiàn)超;新穎NF-κB通路小分子抑制劑—天然產(chǎn)物Hirsutolide的發(fā)現(xiàn)與抗血液腫瘤活性及機(jī)制研究[D];華東師范大學(xué);2015年

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本文編號(hào)：777620