發(fā)布時間：2017-08-24 09:19

  本文關(guān)鍵詞：外周血線粒體DNA拷貝數(shù)與急性冠脈綜合征患病風(fēng)險的相關(guān)性研究

  更多相關(guān)文章： 線粒體mtDNA 急性冠脈綜合征 危險因素 預(yù)測因子

【摘要】：研究背景:如今,急性冠脈綜合征(Acute coronary syndrome,ACS)屬于在缺血性心臟病(Ischemia Heart Disease,IHD)類疾病中致死致殘的主要原因。因此,ACS患者的早期診治與其預(yù)后水平息息相關(guān)。線粒體作為細(xì)胞中的能量制造結(jié)構(gòu),能夠?qū)?xì)胞內(nèi)能量的產(chǎn)生,以及細(xì)胞內(nèi)氧化與還原狀態(tài)進行調(diào)節(jié),同時與活性氧(Reactive oxygen species,ROS)的生成也具有一定的關(guān)系。但由于缺乏具有保護作用的組蛋白,線粒體DNA(Mitochondrial DNA,mt DNA)對自身損傷的修復(fù)能力極其有限。在受到氧化應(yīng)激反應(yīng)后其損傷的發(fā)生率要明顯高于核基因組DNA。近期,研究證據(jù)發(fā)現(xiàn)血管組織中mt DNA損傷與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。然而,ACS的發(fā)病風(fēng)險與外周血白細(xì)胞mt DNA拷貝數(shù)的關(guān)系卻鮮見報道,這種現(xiàn)象是否具有普遍意義仍不清楚。本課題針對400名前往我科就診的ACS疑似癥狀的人群進行研究,以探索外周血mt DNA拷貝數(shù)與ACS發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系,并通過Gensini評分對冠狀動脈粥樣硬化病變的嚴(yán)重程度進行評估,了解外周血mt DNA拷貝數(shù)與急性冠脈綜合征嚴(yán)重程度是否存在相關(guān)性。從而驗證mt DNA拷貝數(shù)是否能為ACS的發(fā)病風(fēng)險以及嚴(yán)重程度的預(yù)測提供證據(jù)支持,顯著提高ACS患者的預(yù)后水平。方法:1.本課題采用橫斷面研究實驗設(shè)計的方法,納入年齡為31-87歲的400例前往第四軍醫(yī)大學(xué)附屬西京醫(yī)院心血管內(nèi)科就診的疑似ACS患者。所有入組的研究對象均為漢族。2.采集400例入組人群的外周血細(xì)胞,利用Qiagen試劑盒提取外周血細(xì)胞的DNA,放-80℃冰箱冷凍保存。3.采用實時相對定量聚合酶鏈反應(yīng)(quantitative polymerase chain reaction,q PCR)來測定納入的急性冠脈綜合征組及不滿足診斷的對照組中所有研究對象的外周血細(xì)胞中mt DNA的相對拷貝數(shù)。4.在第四軍醫(yī)大學(xué)附屬西京醫(yī)院倫理委員會和納入研究人群的知情同意下,收集所有研究對象的年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、體重、吸煙史、高血壓史、糖尿病史以及血液檢查中的白細(xì)胞計數(shù)、高密度脂蛋白,低密度脂蛋白、甘油三酯、總膽固醇、空腹血糖、肌酐和尿酸等結(jié)果。與此同時,所有入組人群均進行冠狀動脈造影,記錄結(jié)果后通過Gensini評分對冠狀動脈血管病變的嚴(yán)重程度進行評估,而后根據(jù)400名入組人群Gensini評分的四分位數(shù)間距從輕到重分為4組。5.通過SPSS22.0軟件對研究結(jié)果進行分析,包括ACS患者組與對照組間,及四個Gensini評分組間的外周血mt DNA拷貝數(shù)是否存在差異;mt DNA拷貝數(shù)與Gensini評分間是否存在相關(guān)性;以優(yōu)勢比(Odds Radio,OR)以及優(yōu)勢比的95%可信區(qū)間(Confidence Interval,CI)來估計mt DNA拷貝數(shù)與ACS發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系。研究中所有P的取值均為雙尾,P0.05或95%CI不包含1.0被認(rèn)為具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。6.本研究已經(jīng)于Clinicaltrial.gov網(wǎng)站上進行注冊,注冊號為NCT02500823。結(jié)果:1.研究對象基線資料分布特征。不同Gensini評分組在基線資料如:性別(P=0.163),年齡(P=0.812),體質(zhì)指數(shù)(P=0.623)以及糖尿病(P=0.110),高血壓(P=0.072)和吸煙史(P=0.363)中均具有良好的匹配性,未出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異。2.mt DNA拷貝數(shù)的分布特征。急性冠脈綜合征患者外周血中mt DNA拷貝數(shù)為0.78(range:0.61-1.02)低于對照組外周血mt DNA拷貝數(shù)0.83(range:0.70-1.15),二者存在顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P0.001)。根據(jù)研究對象的冠狀動脈狹窄程度評分(Gensini評分)的四分位數(shù)間距進行分組,其線粒體DNA拷貝數(shù)分別為0-22分組是0.84(0.70-1.15),22-55分組為0.81(0.70-1.01),55-96分組是0.79(0.70-0.98)和大于96分為0.77(0.61-0.94),該四組間的mt DNA拷貝數(shù)具有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異(P0.001)。3.mt DNA拷貝數(shù)與Gensini評分相關(guān)性。以mt DNA的拷貝數(shù)水平為應(yīng)變量,Gensini評分作為自變量,利用Spearman相關(guān)性檢驗來對mt DNA拷貝數(shù)與冠狀動脈血管的狹窄程度(Gensini評分)是否具有相關(guān)性進行分析。分析發(fā)現(xiàn)mt DNA拷貝數(shù)與Gensini評分具有顯著的負(fù)相關(guān)性,相關(guān)系數(shù)r=-0.387,P0.001。mt DNA拷貝數(shù)隨著Gensini評分的升高而逐漸降低。4.通過非條件logistic回歸來分析mt DNA拷貝數(shù)與ACS發(fā)病風(fēng)險的關(guān)聯(lián),在同樣經(jīng)過低密度脂蛋白(LDL-C),高密度脂蛋白(HDL-C),總甘油三酯(TG)和總膽固醇(TC)等血脂指標(biāo),肌酐(Creatinine),尿酸(Uric acid)等腎功能指標(biāo),高血壓史、糖尿病史、吸煙史、性別、年齡等混雜因素的校正后,mt DNA拷貝數(shù)小于0.83的研究人群與mt DNA拷貝數(shù)大于等于0.83的人群相比較,其ACS患病風(fēng)險出現(xiàn)了顯著的增高(adjusted OR=2.34,95%CI,1.43-3.83,P0.001)。進一步將對照組mt DNA拷貝數(shù)以四分位數(shù)法取得截斷值,可發(fā)現(xiàn)外周血白細(xì)胞的mt DNA拷貝數(shù)與ACS發(fā)病風(fēng)險呈劑量依賴關(guān)系(P0.001),以第一個四分位點(第25個百分點值)即mt DNA拷貝數(shù)大于0.88為參考值,mt DNA拷貝數(shù)分別為第50個百分點值和第75個百分點值作為截斷值的研究人群罹患ACS的風(fēng)險逐漸增加[adjusted OR分別為1.78(95%CI,1.15-3.51),2.21(95%CI,1.65-3.74)和4.83(95%CI,2.67-8.64)]。結(jié)論ACS患者與對照組的外周血mt DNA拷貝數(shù)具有顯著差異,不同Gensini評分組間mt DNA水平也具有顯著差異,并且mt DNA拷貝數(shù)與Gensini評分呈顯著負(fù)相關(guān)。急性冠脈綜合癥患者外周血mt DNA拷貝數(shù)降低反映急性冠脈綜合征的發(fā)病風(fēng)險顯著增高,二者呈劑量反應(yīng)關(guān)系。從以上結(jié)論我們可知,對外周血中mt DNA拷貝數(shù)的檢測可能對預(yù)測急性冠脈綜合征的發(fā)病風(fēng)險提供有用的遺傳信息,mt DNA拷貝數(shù)也可能成為一個預(yù)判急性冠脈綜合征嚴(yán)重程度的遺傳標(biāo)志物。
【關(guān)鍵詞】：線粒體mtDNA 急性冠脈綜合征 危險因素 預(yù)測因子
【學(xué)位授予單位】：第四軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R541.4
【目錄】：

• 縮略語表5-7
• 中文摘要7-10
• ABSTRACT10-13
• 前言13-15
• 文獻回顧15-23
• 1.缺血性心臟病的流行病學(xué)數(shù)據(jù)15
• 2.心血管病主要危險因素15-19
• 3.線粒體 DNA 與動脈粥樣硬化19-23
• 1 設(shè)計類型與樣本選取23-26
• 1.1 研究對象23
• 1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)23-24
• 1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)24
• 1.4 倫理學(xué)審批及知情同意24
• 1.5 主要實驗儀器24-25
• 1.6 主要實驗試劑25
• 1.7 研究內(nèi)容25-26
• 2 方法26-34
• 2.1 研究對象的基本臨床資料26-27
• 2.2 血液樣本采集、處理和儲存27-30
• 2.3 實時熒光定量PCR30-33
• 2.4 統(tǒng)計學(xué)方法33-34
• 3 結(jié)果34-42
• 3.1 研究人群的基線資料分布特征34-36
• 3.2 mtDNA拷貝數(shù)的分布特征36-39
• 3.3 線粒體DNA拷貝數(shù)與Gensini評分相關(guān)性39-40
• 3.4 線粒體DNA拷貝數(shù)用于急性冠脈綜合征診斷的受試者工作曲線40
• 3.5 線粒體DNA拷貝數(shù)是否能作為急性冠脈綜合征的獨立危險因素40
• 3.6 線粒體DNA拷貝數(shù)與急性冠脈綜合征發(fā)病風(fēng)險的關(guān)聯(lián)分析40-42
• 4 討論42-47
• 小結(jié)47-48
• 參考文獻48-56
• 個人簡歷和研究成果56-57
• 致謝57

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本文編號：730455