本文關(guān)鍵詞：ADAR1在病毒性心肌炎發(fā)病過程中作用及其機(jī)制研究

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【摘要】：病毒性心肌炎(Viral myocarditis,VMC)是一類病毒感染引起的,以心肌炎癥為主要病理特征的臨床常見心血管疾病,多發(fā)于青壯年,是青少年及40歲以下青壯年心源性猝死的主要病因之一。近年來,在我國病毒性心肌炎的發(fā)病率呈上升趨勢,約為5%-15%。多種病毒可引起病毒性心肌炎,其中以柯薩奇B3型病毒(CVB3)最為多見。目前尚無有效的治療方法,根本原因在于其致病機(jī)制尚未研究清楚。大量研究表明,病毒對心肌細(xì)胞的直接傷害和過強的免疫應(yīng)答引起的心肌損傷是心肌炎發(fā)生的原因,其中過強的免疫應(yīng)答引起的炎癥反應(yīng)是主要的致病原因。RNA依賴腺苷脫氨酶(ADAR1)最早作為一種RNA編輯酶被人們所認(rèn)識,它可以將雙鏈RNA中的腺嘌呤(A)6號位炭上的氨基脫掉,使其變成次黃嘌呤(I)。在細(xì)胞中,ADAR1存在兩種形式,一種為干擾素誘發(fā)表達(dá)的約150KD(p150),一種為組成性表達(dá)的約110KD(p110)。最近研究發(fā)現(xiàn),ADAR1不僅可以參與RNA編輯,還可以抑制干擾素分泌,影響病毒的復(fù)制。在本研究中,我們使用CVB3病毒感染BALB/c小鼠,建立急性病毒性心肌炎模型,檢測整個ADAR家族的表達(dá)情況,發(fā)現(xiàn)僅有ADAR1p150的表達(dá)隨著病毒的感染而發(fā)生變化。我們通過PEI包裹質(zhì)粒,尾靜脈注射的方法在感染前期調(diào)節(jié)小鼠ADAR1p150的表達(dá)情況后發(fā)現(xiàn),下調(diào)ADAR1p150的表達(dá)后小鼠心臟中的病毒載量降低,心肌炎病情明顯減輕,生存率提高；上調(diào)表達(dá)ADARlpl50,雖然小鼠心臟中病毒載量升高,但炎性細(xì)胞因子的分泌降低,存活下來的小鼠心肌炎發(fā)病程度有一定的緩解。接下來我們通過改變注射質(zhì)粒的時間, 在小鼠感染病毒后的中后期改變ADAR1p150的表達(dá)。我們發(fā)現(xiàn)下調(diào)其表達(dá),小鼠心臟中的炎性因子分泌量增加,心肌炎病情加重,并且死亡率增高；而上調(diào)ADAR1p150在中后期的表達(dá)后小鼠的心肌炎病情減輕,炎性細(xì)胞浸潤減少病情得以緩解。并且通過檢測其下游信號通路我們發(fā)現(xiàn)ADAR1p150會抑制NF-K：b通路的激活從而抑制炎性細(xì)胞因子的表達(dá),緩解心肌炎的病情。綜合上述研究結(jié)果,我們得出結(jié)論, ADAR1p150在CVB3感染引起的病毒性心肌炎中扮演者雙重角色,一是通過抑制干擾素的分泌來提高病毒載量,二是通過抑制NF-κb通路的激活來抑制炎性細(xì)胞因子的分泌。ADAR1p150在CVB3誘導(dǎo)的病毒性心肌炎中是一把雙刃劍,在疾病進(jìn)程的不同階段發(fā)揮著不同的作用。
【關(guān)鍵詞】：病毒性心肌炎 ADAR1 CVB3 炎癥應(yīng)答
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R542.21
【目錄】：

• 中文摘要4-6
• abstract6-10
• 前言10-13
• 第一部分 ADAR1在CVB3感染引起的病毒性心肌炎中的表達(dá)13-22
• 材料和方法14-16
• 一、實驗材料14
• 二、實驗方法14-16
• 結(jié)果16-21
• 一、CVB3感染雄性BALB/c小鼠的病毒性心肌炎動物模型16-18
• 二、ADAR基因家族在病毒性心肌炎模型小鼠心臟中的表達(dá)18-19
• 三、ADAR1p150在病毒性心肌炎小鼠心臟中的動態(tài)表達(dá)譜19-21
• 討論21-22
• 第二部分 調(diào)控ADAR1p150的表達(dá)對CVB3引起的病毒性心肌炎的作用及其機(jī)制22-47
• 材料和方法23-30
• 一、實驗材料23-24
• 二、實驗方法24-30
• 結(jié)果30-44
• 一、ADAR1p150下調(diào)shRNA質(zhì)粒的構(gòu)建30-33
• 二、ADAR1p150下調(diào)及上調(diào)質(zhì)粒的功能鑒定33-36
• 三、調(diào)控小鼠ADAR1p150的表達(dá)對病毒性心肌炎發(fā)病的影響36-40
• 四、調(diào)控小鼠ADAR1p150的表達(dá)影響CVB3病毒的復(fù)制和促炎細(xì)胞因子的分泌40-44
• 討論44-47
• 第三部分 調(diào)控ADAR1p150在CVB3感染中后期的表達(dá)對病毒性心肌炎的作用及其機(jī)制47-61
• 一、實驗材料48
• 二、實驗方法48-49
• 結(jié)果49-58
• 一、調(diào)控小鼠ADAR1p150在CVB3感染中后期的表達(dá)對病毒性心肌炎發(fā)病的影響49-53
• 二、調(diào)控小鼠ADAR1p150在CVB3感染中后期的表達(dá)影響促炎細(xì)胞因子的分泌53-56
• 三、檢測ADAR1下游雙鏈RNA活化蛋白激酶(PKR)及NF-κb的磷酸化情況56-58
• 討論58-61
• 結(jié)論61-63
• 參考文獻(xiàn)63-69
• 綜述：ADAR1在固有免疫中的作用69-77
• 參考文獻(xiàn)73-77
• 附錄77-78
• 致謝78-79

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