本文關鍵詞：Notch蛋白通過調(diào)節(jié)JAK-STAT通路促進心臟瓣膜間質(zhì)細胞分泌BMP_S加速瓣膜鈣化

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【摘要】：研究背景隨著社會老齡化加劇,以及檢查手段的不斷豐富,鈣化性心臟瓣膜病的發(fā)病率顯著增高,也越來越增加了人們的關注。實際上,鈣化性瓣膜疾病早期并無明顯臨床表現(xiàn),但隨著疾病的發(fā)生發(fā)展會出現(xiàn)較為嚴重的并發(fā)癥,甚至可以危及生命。到目前為止,仍然沒有有效的藥物及手段來干預鈣化性瓣膜病的進展,主要原因就是對瓣膜鈣化的發(fā)病機制并不十分明確。心臟瓣膜鈣化的實質(zhì)是瓣膜結(jié)締組織結(jié)構(gòu)發(fā)生纖維化及退行性變,使瓣膜變硬、增厚、變形及磷酸鹽沉積,導致瓣膜的狹窄和(或)關閉不全,嚴重影響瓣膜的正常功能,甚至危及患者生命�，F(xiàn)有研究表明瓣膜鈣化可能與慢性感染及自身免疫有關,但仍然存在著很多爭論,由于建立理想的體外瓣膜鈣化研究模型比較困難,一定程度上也限制了對瓣膜鈣化的發(fā)生機制的研究。心臟瓣膜由瓣膜內(nèi)皮細胞(VECs)、瓣膜間質(zhì)細胞(VICs)和細胞外基質(zhì),包括膠原蛋白,彈性蛋白和糖胺聚糖所組成。主動脈瓣膜分為三層結(jié)構(gòu):纖維層,松質(zhì)層和室肌層。纖維層靠近流出道,由膠原蛋白組成,為瓣膜提供強度;室肌層靠近心室肌,富有彈性;松質(zhì)層是中心層,主要由多糖構(gòu)成的疏松結(jié)締組織。瓣膜內(nèi)皮細胞排列在與血液接觸的瓣膜表面。瓣膜間質(zhì)細胞則是形成瓣膜結(jié)構(gòu)的骨架,參與瓣膜鈣化全過程。手術切除下來的鈣化瓣膜組織研究發(fā)現(xiàn),瓣膜中有成骨樣細胞的形成,BMP-2、BMP-4的表達明顯增加。因此,目前認為成骨相關蛋白的積累,是瓣膜鈣化導致功能障礙的主要發(fā)病機制之一。心臟瓣膜中起主要生理作用的是瓣膜間質(zhì)細胞,瓣膜間質(zhì)細胞表型改變也是促進瓣膜鈣化的重要因素,抑制瓣膜間質(zhì)細胞表型轉(zhuǎn)變,維持瓣膜間質(zhì)細胞處于靜止表型可以明顯的減少鈣化。Notch蛋白為一種跨膜蛋白受體,人體有4種Notch受體(即Notch1-4)和5種Notch配體(Delta-like 1,3,4,Jagged1和Jagged2)。相關研究發(fā)現(xiàn),Notch信號是T淋巴細胞發(fā)育所必須,參與人體免疫應答的多個環(huán)節(jié)。細菌脂多糖(LPS)可以誘導Notch蛋白與其相應配體結(jié)合,在γ-內(nèi)分泌酶的作用下經(jīng)過剪切形成其活性形式NICD,由胞內(nèi)段釋放入胞質(zhì),NICD在胞質(zhì)內(nèi)可以激活NF-κB、ERK、JAK-STAT等多條細胞炎癥相關信號通路,促進細胞分泌IL-1、IL-6、IL-8、TNF-β等多種炎性因子,參與心臟瓣膜的炎癥反應。同時,NICD可以通過RAM結(jié)構(gòu)域和cdc/ankyrin重復序與CSL蛋白相結(jié)合,并募集核轉(zhuǎn)錄激活蛋白家族MAML,形成NICD-CSL-MAML轉(zhuǎn)錄激活復合體,從而激活HES、HERP、HEY等轉(zhuǎn)錄抑制因子家族的靶基因,募集組蛋白乙�；D(zhuǎn)移酶,使組蛋白乙�；种苹蜣D(zhuǎn)錄;另一方面,NICD可以激活瓣膜間質(zhì)細胞Bcl-2蛋白表達,最終活化Caspase酶,從而引起瓣膜間質(zhì)細胞的凋亡。JAK-STAT即一種非受體型酪氨酸蛋白激酶,JAK即Janus Kinase,STAT即Signal transducers and activators of transcription(信號傳導及轉(zhuǎn)錄激活因子),現(xiàn)在已克隆成功4種JAK(JAK1-3和Tyk2)與6種STAT(Stat1-6)。配體誘發(fā)相應受體形成二聚體后發(fā)生自身酪氨酸磷酸化而激活,激活后STAT進入細胞核,與DNA模塊上的特異蛋白結(jié)合,誘導目標m RNA的產(chǎn)生,最后轉(zhuǎn)錄、生成和釋放各種目標產(chǎn)物[46]。JAK-STAT參與了體內(nèi)炎癥反應及細胞增殖的過程。我們推斷JAK-STAT在瓣膜間質(zhì)細胞的鈣化中起一定的作用。本研究中我們采用β-甘油磷酸、抗壞血酸、地塞米松、重組型人BMP-2等因素干預,建立體外人心臟瓣膜間質(zhì)細胞的鈣化模型,假想鈣化的瓣膜間質(zhì)細胞表面Notch2表達高于正常瓣膜間質(zhì)細胞,通過Notch2信號通路與JAK-STAT信號通路發(fā)生交互作用,促進瓣膜間質(zhì)細胞分泌BMP-2/4,誘導瓣膜間質(zhì)細胞表型轉(zhuǎn)化,從而加速瓣膜的鈣化進程。因此本研究為鈣化性主動脈瓣疾病的發(fā)病機制及治療提供了理論依據(jù)。本研究中我們首先建立人心臟瓣膜間質(zhì)細胞的鈣化模型,通過加強Notch2表達與抑制其表達,探討對下游通路的調(diào)節(jié)作用,本研究共分為三部分進行。第一部分心臟瓣膜間質(zhì)細胞體外鈣化模型的建立目的通過體外培養(yǎng)人瓣膜間質(zhì)細胞,采用β-甘油磷酸、抗壞血酸、地塞米松、重組型人BMP-2等因素干預,建立體外瓣膜間質(zhì)細胞的鈣化模型,探討B(tài)MP-2與鈣化瓣膜間質(zhì)細胞之間的相關性,旨在尋找干預鈣化的新靶點,為延緩瓣膜鈣化進程提供了新的方向。方法取傳4代的h VIC以1×105/ml的密度種植于兩塊6孔板內(nèi),分為兩組,每組6孔,對照組中加入細胞培養(yǎng)液、10%胎牛血清以及60ng/ml重組型人BMP-2蛋白(2μl);實驗組中加入培養(yǎng)液、10%胎牛血清以及60ng/ml重組型人BMP-2蛋白(2μl),100nmol/L地塞米松加入80μl,80μg/ml L-抗壞血酸加入120μl,6mmol/Lβ-甘油磷酸加入300μl,培養(yǎng)14天。Von Kossa染色體現(xiàn)細胞鈣化情況,WesternBlot檢測細胞間黏附分子-1(ICAM-1)、白細胞介素-8(IL-8)、BMP-2/4蛋白表達,ELISA方法檢測培養(yǎng)液上清BMP-2蛋白的表達。結(jié)果培養(yǎng)14天的實驗組h VIC行Von Kossa染色,可見細胞可形成大小不等的結(jié)節(jié),胞質(zhì)內(nèi)沉積物與細胞內(nèi)結(jié)節(jié)被染成黑色,顯示有鈣質(zhì)沉積;而對照組h VIC行Von Kossa染色,細胞形態(tài)結(jié)構(gòu)較為清晰,胞質(zhì)內(nèi)及細胞周圍僅有數(shù)個非特異性黑色顆粒。實驗組可見有每孔鈣化節(jié)結(jié)(57±7);對照組可見有每孔鈣化節(jié)結(jié)(10±3),實驗組的鈣化節(jié)結(jié)多于對照組,兩組比較有統(tǒng)計學意義(P0.03)。實驗組h VIC中炎癥因子(ICAM-1、IL-8)及鈣化相關因子(BMP-2、BMP-4)的表達較對照組均升高。實驗組h VIC培養(yǎng)液上清中BMP-2表達水平為(92.49±4.92pg/ml),明顯高于對照組h VIC培養(yǎng)液上清中BMP-2表達水平(22.22±1.88pg/ml),差異有統(tǒng)計學意義(P0.02)。第二部分Notch蛋白的活化及心臟瓣膜間質(zhì)細胞的炎性反應目的細菌脂多糖(LPS)可以誘導Notch蛋白與其相應配體結(jié)合,在γ-內(nèi)分泌酶的作用下經(jīng)過剪切形成其活性形式NICD,可以誘導瓣膜間質(zhì)細胞炎性反應,使其發(fā)生表型轉(zhuǎn)變,加速瓣膜鈣化。通過對比鈣化的瓣膜間質(zhì)細胞與正常的瓣膜間質(zhì)細胞Notch蛋白的表達,明確瓣膜炎性反應與瓣膜鈣化之間的聯(lián)系。方法取第一部分實驗誘導鈣化的h VIC以1×105/ml的密度種植于兩塊6孔板內(nèi),分為兩組,每組6孔,對照組中加入細胞培養(yǎng)液;實驗組中加入等量的細胞培養(yǎng)液外同時加入LPS 0.2μg/ml(即4μl/孔)刺激12小時以活化Notch蛋白。Western-Blot方法來檢測Notch蛋白的活化,免疫熒光方法來檢測Notch蛋白的表達,Von Kossa染色體現(xiàn)細胞鈣化情況;取正常h VIC以1×105/ml的密度種植于6孔板內(nèi)為對照組;取第一部分實驗誘導鈣化的h VIC為實驗組,同時向兩組h VIC內(nèi)加入LPS 0.2μg/ml(即4μl/孔)刺激12小時以活化Notch蛋白。Western-Blot方法來檢測BMP-2蛋白表達,ELISA方法檢測培養(yǎng)液上清BMP-2蛋白的表達。結(jié)果實驗組h VIC中Notch2、DLL4、NICD蛋白的表達較對照組均升高。免疫熒光結(jié)果顯示實驗組h VIC細胞表面Notch2蛋白的表達明顯高于對照組。Von Kossa染色實驗組可見有每孔鈣化節(jié)結(jié)(45±3);對照組可見有每孔鈣化節(jié)結(jié)(10±2),實驗組的鈣化節(jié)結(jié)多于對照組,兩組比較有統(tǒng)計學意義(P0.04)。實驗組h VIC中Notch2、BMP-2蛋白的表達較對照組均升高。實驗組h VIC培養(yǎng)液上清中BMP-2表達水平為(69.74±2.32pg/ml),明顯高于對照組h VIC培養(yǎng)液上清中BMP-2表達水平(31.02±1.68pg/ml),差異有統(tǒng)計學意義(P0.03)。第三部分Notch蛋白通過調(diào)節(jié)JAK-STAT通路促進心臟瓣膜間質(zhì)細胞分泌BMPS加速瓣膜鈣化目的Notch信號通路與JAK-STAT信號通路交互作用參與了瓣膜間質(zhì)細胞向成骨樣分化的過程,參與瓣膜間質(zhì)細胞鈣化。抑制Notch蛋白活化或抑制Notch信號下游通路激活,可以延緩瓣膜鈣化的進程,為臨床治療瓣膜鈣化性疾病提供新的靶點與依據(jù)。方法取第一部分實驗誘導鈣化的h VIC以1×105/ml的密度種植于兩塊6孔板內(nèi),分為兩組,每組6孔,分別向兩組h VIC內(nèi)加入LPS 0.2μg/ml(即4μl/孔)刺激12小時以活化Notch蛋白,實驗組h VIC內(nèi)加入Notch蛋白特異性抑制劑DAPT50μmol/L(即4μl/孔),對照組h VIC不做處理,Western-Blot檢測BMP-2/4蛋白表達及JAK-STAT磷酸化水平,ELISA法檢測培養(yǎng)液上清中的BMP-2蛋白表達,Von Kossa染色體現(xiàn)細胞鈣化情況;向兩塊6孔板內(nèi)h VIC內(nèi)加入LPS 0.2μg/ml(即4μl/孔),刺激1h、2h、4h、8h、12h后用Western-Blot分別檢測JAK-STAT磷酸化水平;實驗組h VIC內(nèi)加入JAK-STAT磷酸化特異性抑制劑GLPG0634(10μg/ml);對照組中加入等量細胞培養(yǎng)液,Western-Blot檢測BMP-2/4蛋白表達。結(jié)果實驗組h VIC中BMP-2/4蛋白的表達較對照組均降低。實驗組h VIC培養(yǎng)液上清中BMP-2表達水平為(28.94±2.28pg/ml),明顯低于對照組h VIC培養(yǎng)液上清中BMP-2表達水平(79.44±2.93pg/ml),差異有統(tǒng)計學意義(P0.02)。Von Kossa染色實驗組可見有每孔鈣化節(jié)結(jié)(12±3);對照組可見有每孔鈣化節(jié)結(jié)(30±2),實驗組的鈣化節(jié)結(jié)數(shù)明顯少于對照組,兩組比較有統(tǒng)計學意義(P0.05)。LPS刺激h VIC 1h、2h、4h、8h和12h,這5組不同的實驗證實Notch2可以使JAK-STAT磷酸化并延遲其降解的時間,其中刺激4h(P0.05)和8h(P0.02)JAK-STAT磷酸化有統(tǒng)計學意義。結(jié)論(1)鈣化的h VIC炎性因子ICAM-1、IL-8及BMP-2/4表達增多(2)TLR4激活可使Notch蛋白活化促進瓣膜的炎癥反應(3)Notch蛋白高表達加強JAK-STAT的磷酸化從而促進h VIC分泌BMP-2/4加速心臟瓣膜的鈣化進程
【關鍵詞】：Notch 蛋白 人心臟瓣膜間質(zhì)細胞 BMP-2 Notch 蛋白 人心臟瓣膜間質(zhì)細胞 炎性因子 Toll 樣受體 Notch 蛋白 JAK-STAT 人心臟瓣膜間質(zhì)細胞 BMP
【學位授予單位】：安徽醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R542.5
【目錄】：

• 摘要7-13
• Abstract13-22
• 第一章 緒論22-28
• 1.1 Notch蛋白家族22-23
• 1.1.1 Notch 1-4 分子22
• 1.1.2 Notch蛋白在心血管疾病中的作用22-23
• 1.2 心臟瓣膜間質(zhì)細胞23-24
• 1.2.1 心臟瓣膜間質(zhì)細胞簡介23-24
• 1.2.2 心臟瓣膜間質(zhì)細胞的表型轉(zhuǎn)化24
• 1.2.3 心臟瓣膜間質(zhì)細胞在介導心臟瓣膜鈣化中的重要作用24
• 1.3 本研究的目的、方法、意義及實驗方案設計24-28
• 1.3.1 研究的目的24
• 1.3.2 研究的方法24-25
• 1.3.3 研究的意義25
• 1.3.4 研究方案的設計25-28
• 第二章 心臟瓣膜間質(zhì)細胞體外鈣化模型的建立28-39
• 引言28-29
• 材料與方法29-34
• 2.1 實驗儀器和材料29-31
• 2.1.1 主要實驗儀器29
• 2.1.2 主要實驗溶液配制29-30
• 2.1.3 實驗主要試劑和材料30-31
• 2.1.4 實驗細胞31
• 2.2 實驗方法31-34
• 2.2.1 心臟瓣膜間質(zhì)細胞的體外培養(yǎng)31
• 2.2.2 心臟瓣膜間質(zhì)細胞體外誘導鈣化31-32
• 2.2.3 心臟瓣膜間質(zhì)細胞Von Kossa染色32
• 2.2.4 Western-Blot檢測ICAM-1,IL-8,BMP-2/4 表達32-34
• 2.2.5 ELISA方法檢測培養(yǎng)液上清BMP-234
• 2.2.6 統(tǒng)計分析34
• 結(jié)果34-38
• 2.3 實驗結(jié)果34-38
• 2.3.1 心臟瓣膜間質(zhì)細胞的體外鈣化模型的建立34-36
• 2.3.2 鈣化的心臟瓣膜間質(zhì)細胞炎癥因子ICAM-1,IL-8 表達增多36
• 2.3.3 鈣化的心臟瓣膜間質(zhì)細胞BMP-2/4 表達增多36-38
• 討論38-39
• 第三章 Notch蛋白的活化及心臟瓣膜間質(zhì)細胞的炎性反應39-51
• 引言39-40
• 材料與方法40-46
• 3.1 實驗儀器和材料40-42
• 3.1.1 主要實驗儀器40
• 3.1.2 主要實驗溶液配制40-41
• 3.1.3 實驗主要試劑和材料41-42
• 3.1.4 實驗細胞42
• 3.2 實驗方法42-46
• 3.2.1 Notch蛋白的活化及心臟瓣膜間質(zhì)細胞的炎性反應42-43
• 3.2.2 Western-Blot檢測Notch蛋白的活化及對BMP-2 表達的影響43-44
• 3.2.3 ELISA方法檢測培養(yǎng)液上清BMP-244-45
• 3.2.4 免疫熒光法檢測Notch蛋白的表達45
• 3.2.5 心臟瓣膜間質(zhì)細胞Von Kossa染色45
• 3.2.6 統(tǒng)計分析45-46
• 結(jié)果46-49
• 3.3 實驗結(jié)果46-49
• 3.3.1 TLR4激活可使Notch蛋白活化促進瓣膜的炎癥反應46-48
• 3.3.2 Notch蛋白的高表達可使鈣化的心臟瓣膜間質(zhì)細胞表達BMP-248-49
• 討論49-51
• 第四章 Notch蛋白通過調(diào)節(jié)JAK-STAT通路促進心臟瓣膜間質(zhì)細胞分泌BMPS加速瓣膜鈣化51-64
• 引言51-52
• 材料與方法52-58
• 4.1 實驗儀器和材料52-54
• 4.1.1 主要實驗儀器52
• 4.1.2 主要實驗溶液配制52-53
• 4.1.3 實驗主要試劑和材料53-54
• 4.1.4 實驗細胞54
• 4.2 實驗方法54-58
• 4.2.1 Notch特異性抑制劑DAPT抑制Notch活化54-55
• 4.2.2 IL-8,LFA-3 等炎癥因子加強心臟瓣膜間質(zhì)細胞的炎癥反應55
• 4.2.3 JAK-STAT通路特異性抑制劑GLPG0634抑制JAK-STAT通路的磷酸化55-56
• 4.2.4 Western-Blot檢測Notch蛋白抑制，JAK-STAT通路抑制及對BMP-2/4 表達的影響56-57
• 4.2.5 ELISA方法檢測培養(yǎng)液上清BMP-257
• 4.2.6 心臟瓣膜間質(zhì)細胞Von Kossa染色57-58
• 4.2.7 統(tǒng)計分析58
• 結(jié)果58-63
• 4.3 實驗結(jié)果58-63
• 4.3.1 Notch蛋白在介導瓣膜鈣化中起到重要的作用58-60
• 4.3.2 Notch蛋白加強JAK-STAT的磷酸化從而促進瓣膜的鈣化60-62
• 4.3.3 JAK-STAT的磷酸化可以調(diào)節(jié)BMP-2 和BMP-4 的表達62-63
• 討論63-64
• 結(jié)論64-66
• 主要結(jié)論65
• 展望65-66
• 參考文獻66-72
• 附錄 1：主要英文縮略詞索引72-73
• 附錄 2：本人簡歷攻讀碩士學位期間科研工作情況73-74
• 致謝74-75
• 文獻綜述 鈣化性主動脈瓣疾病發(fā)病機制研究的新進展75-82
• 參考文獻79-82

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本文編號：677488