本文關(guān)鍵詞：Notch蛋白通過調(diào)節(jié)JAK-STAT通路促進(jìn)心臟瓣膜間質(zhì)細(xì)胞分泌BMP_S加速瓣膜鈣化

  更多相關(guān)文章： Notch 蛋白 人心臟瓣膜間質(zhì)細(xì)胞 BMP-2 Notch 蛋白 人心臟瓣膜間質(zhì)細(xì)胞 炎性因子 Toll 樣受體 Notch 蛋白 JAK-STAT 人心臟瓣膜間質(zhì)細(xì)胞 BMP

【摘要】：研究背景隨著社會(huì)老齡化加劇,以及檢查手段的不斷豐富,鈣化性心臟瓣膜病的發(fā)病率顯著增高,也越來越增加了人們的關(guān)注。實(shí)際上,鈣化性瓣膜疾病早期并無明顯臨床表現(xiàn),但隨著疾病的發(fā)生發(fā)展會(huì)出現(xiàn)較為嚴(yán)重的并發(fā)癥,甚至可以危及生命。到目前為止,仍然沒有有效的藥物及手段來干預(yù)鈣化性瓣膜病的進(jìn)展,主要原因就是對(duì)瓣膜鈣化的發(fā)病機(jī)制并不十分明確。心臟瓣膜鈣化的實(shí)質(zhì)是瓣膜結(jié)締組織結(jié)構(gòu)發(fā)生纖維化及退行性變,使瓣膜變硬、增厚、變形及磷酸鹽沉積,導(dǎo)致瓣膜的狹窄和(或)關(guān)閉不全,嚴(yán)重影響瓣膜的正常功能,甚至危及患者生命。現(xiàn)有研究表明瓣膜鈣化可能與慢性感染及自身免疫有關(guān),但仍然存在著很多爭(zhēng)論,由于建立理想的體外瓣膜鈣化研究模型比較困難,一定程度上也限制了對(duì)瓣膜鈣化的發(fā)生機(jī)制的研究。心臟瓣膜由瓣膜內(nèi)皮細(xì)胞(VECs)、瓣膜間質(zhì)細(xì)胞(VICs)和細(xì)胞外基質(zhì),包括膠原蛋白,彈性蛋白和糖胺聚糖所組成。主動(dòng)脈瓣膜分為三層結(jié)構(gòu):纖維層,松質(zhì)層和室肌層。纖維層靠近流出道,由膠原蛋白組成,為瓣膜提供強(qiáng)度;室肌層靠近心室肌,富有彈性;松質(zhì)層是中心層,主要由多糖構(gòu)成的疏松結(jié)締組織。瓣膜內(nèi)皮細(xì)胞排列在與血液接觸的瓣膜表面。瓣膜間質(zhì)細(xì)胞則是形成瓣膜結(jié)構(gòu)的骨架,參與瓣膜鈣化全過程。手術(shù)切除下來的鈣化瓣膜組織研究發(fā)現(xiàn),瓣膜中有成骨樣細(xì)胞的形成,BMP-2、BMP-4的表達(dá)明顯增加。因此,目前認(rèn)為成骨相關(guān)蛋白的積累,是瓣膜鈣化導(dǎo)致功能障礙的主要發(fā)病機(jī)制之一。心臟瓣膜中起主要生理作用的是瓣膜間質(zhì)細(xì)胞,瓣膜間質(zhì)細(xì)胞表型改變也是促進(jìn)瓣膜鈣化的重要因素,抑制瓣膜間質(zhì)細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變,維持瓣膜間質(zhì)細(xì)胞處于靜止表型可以明顯的減少鈣化。Notch蛋白為一種跨膜蛋白受體,人體有4種Notch受體(即Notch1-4)和5種Notch配體(Delta-like 1,3,4,Jagged1和Jagged2)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),Notch信號(hào)是T淋巴細(xì)胞發(fā)育所必須,參與人體免疫應(yīng)答的多個(gè)環(huán)節(jié)。細(xì)菌脂多糖(LPS)可以誘導(dǎo)Notch蛋白與其相應(yīng)配體結(jié)合,在γ-內(nèi)分泌酶的作用下經(jīng)過剪切形成其活性形式NICD,由胞內(nèi)段釋放入胞質(zhì),NICD在胞質(zhì)內(nèi)可以激活NF-κB、ERK、JAK-STAT等多條細(xì)胞炎癥相關(guān)信號(hào)通路,促進(jìn)細(xì)胞分泌IL-1、IL-6、IL-8、TNF-β等多種炎性因子,參與心臟瓣膜的炎癥反應(yīng)。同時(shí),NICD可以通過RAM結(jié)構(gòu)域和cdc/ankyrin重復(fù)序與CSL蛋白相結(jié)合,并募集核轉(zhuǎn)錄激活蛋白家族MAML,形成NICD-CSL-MAML轉(zhuǎn)錄激活復(fù)合體,從而激活HES、HERP、HEY等轉(zhuǎn)錄抑制因子家族的靶基因,募集組蛋白乙�；D(zhuǎn)移酶,使組蛋白乙酰化抑制基因轉(zhuǎn)錄;另一方面,NICD可以激活瓣膜間質(zhì)細(xì)胞Bcl-2蛋白表達(dá),最終活化Caspase酶,從而引起瓣膜間質(zhì)細(xì)胞的凋亡。JAK-STAT即一種非受體型酪氨酸蛋白激酶,JAK即Janus Kinase,STAT即Signal transducers and activators of transcription(信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子),現(xiàn)在已克隆成功4種JAK(JAK1-3和Tyk2)與6種STAT(Stat1-6)。配體誘發(fā)相應(yīng)受體形成二聚體后發(fā)生自身酪氨酸磷酸化而激活,激活后STAT進(jìn)入細(xì)胞核,與DNA模塊上的特異蛋白結(jié)合,誘導(dǎo)目標(biāo)m RNA的產(chǎn)生,最后轉(zhuǎn)錄、生成和釋放各種目標(biāo)產(chǎn)物[46]。JAK-STAT參與了體內(nèi)炎癥反應(yīng)及細(xì)胞增殖的過程。我們推斷JAK-STAT在瓣膜間質(zhì)細(xì)胞的鈣化中起一定的作用。本研究中我們采用β-甘油磷酸、抗壞血酸、地塞米松、重組型人BMP-2等因素干預(yù),建立體外人心臟瓣膜間質(zhì)細(xì)胞的鈣化模型,假想鈣化的瓣膜間質(zhì)細(xì)胞表面Notch2表達(dá)高于正常瓣膜間質(zhì)細(xì)胞,通過Notch2信號(hào)通路與JAK-STAT信號(hào)通路發(fā)生交互作用,促進(jìn)瓣膜間質(zhì)細(xì)胞分泌BMP-2/4,誘導(dǎo)瓣膜間質(zhì)細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化,從而加速瓣膜的鈣化進(jìn)程。因此本研究為鈣化性主動(dòng)脈瓣疾病的發(fā)病機(jī)制及治療提供了理論依據(jù)。本研究中我們首先建立人心臟瓣膜間質(zhì)細(xì)胞的鈣化模型,通過加強(qiáng)Notch2表達(dá)與抑制其表達(dá),探討對(duì)下游通路的調(diào)節(jié)作用,本研究共分為三部分進(jìn)行。第一部分心臟瓣膜間質(zhì)細(xì)胞體外鈣化模型的建立目的通過體外培養(yǎng)人瓣膜間質(zhì)細(xì)胞,采用β-甘油磷酸、抗壞血酸、地塞米松、重組型人BMP-2等因素干預(yù),建立體外瓣膜間質(zhì)細(xì)胞的鈣化模型,探討B(tài)MP-2與鈣化瓣膜間質(zhì)細(xì)胞之間的相關(guān)性,旨在尋找干預(yù)鈣化的新靶點(diǎn),為延緩瓣膜鈣化進(jìn)程提供了新的方向。方法取傳4代的h VIC以1×105/ml的密度種植于兩塊6孔板內(nèi),分為兩組,每組6孔,對(duì)照組中加入細(xì)胞培養(yǎng)液、10%胎牛血清以及60ng/ml重組型人BMP-2蛋白(2μl);實(shí)驗(yàn)組中加入培養(yǎng)液、10%胎牛血清以及60ng/ml重組型人BMP-2蛋白(2μl),100nmol/L地塞米松加入80μl,80μg/ml L-抗壞血酸加入120μl,6mmol/Lβ-甘油磷酸加入300μl,培養(yǎng)14天。Von Kossa染色體現(xiàn)細(xì)胞鈣化情況,WesternBlot檢測(cè)細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、BMP-2/4蛋白表達(dá),ELISA方法檢測(cè)培養(yǎng)液上清BMP-2蛋白的表達(dá)。結(jié)果培養(yǎng)14天的實(shí)驗(yàn)組h VIC行Von Kossa染色,可見細(xì)胞可形成大小不等的結(jié)節(jié),胞質(zhì)內(nèi)沉積物與細(xì)胞內(nèi)結(jié)節(jié)被染成黑色,顯示有鈣質(zhì)沉積;而對(duì)照組h VIC行Von Kossa染色,細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)較為清晰,胞質(zhì)內(nèi)及細(xì)胞周圍僅有數(shù)個(gè)非特異性黑色顆粒。實(shí)驗(yàn)組可見有每孔鈣化節(jié)結(jié)(57±7);對(duì)照組可見有每孔鈣化節(jié)結(jié)(10±3),實(shí)驗(yàn)組的鈣化節(jié)結(jié)多于對(duì)照組,兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.03)。實(shí)驗(yàn)組h VIC中炎癥因子(ICAM-1、IL-8)及鈣化相關(guān)因子(BMP-2、BMP-4)的表達(dá)較對(duì)照組均升高。實(shí)驗(yàn)組h VIC培養(yǎng)液上清中BMP-2表達(dá)水平為(92.49±4.92pg/ml),明顯高于對(duì)照組h VIC培養(yǎng)液上清中BMP-2表達(dá)水平(22.22±1.88pg/ml),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.02)。第二部分Notch蛋白的活化及心臟瓣膜間質(zhì)細(xì)胞的炎性反應(yīng)目的細(xì)菌脂多糖(LPS)可以誘導(dǎo)Notch蛋白與其相應(yīng)配體結(jié)合,在γ-內(nèi)分泌酶的作用下經(jīng)過剪切形成其活性形式NICD,可以誘導(dǎo)瓣膜間質(zhì)細(xì)胞炎性反應(yīng),使其發(fā)生表型轉(zhuǎn)變,加速瓣膜鈣化。通過對(duì)比鈣化的瓣膜間質(zhì)細(xì)胞與正常的瓣膜間質(zhì)細(xì)胞Notch蛋白的表達(dá),明確瓣膜炎性反應(yīng)與瓣膜鈣化之間的聯(lián)系。方法取第一部分實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)鈣化的h VIC以1×105/ml的密度種植于兩塊6孔板內(nèi),分為兩組,每組6孔,對(duì)照組中加入細(xì)胞培養(yǎng)液;實(shí)驗(yàn)組中加入等量的細(xì)胞培養(yǎng)液外同時(shí)加入LPS 0.2μg/ml(即4μl/孔)刺激12小時(shí)以活化Notch蛋白。Western-Blot方法來檢測(cè)Notch蛋白的活化,免疫熒光方法來檢測(cè)Notch蛋白的表達(dá),Von Kossa染色體現(xiàn)細(xì)胞鈣化情況;取正常h VIC以1×105/ml的密度種植于6孔板內(nèi)為對(duì)照組;取第一部分實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)鈣化的h VIC為實(shí)驗(yàn)組,同時(shí)向兩組h VIC內(nèi)加入LPS 0.2μg/ml(即4μl/孔)刺激12小時(shí)以活化Notch蛋白。Western-Blot方法來檢測(cè)BMP-2蛋白表達(dá),ELISA方法檢測(cè)培養(yǎng)液上清BMP-2蛋白的表達(dá)。結(jié)果實(shí)驗(yàn)組h VIC中Notch2、DLL4、NICD蛋白的表達(dá)較對(duì)照組均升高。免疫熒光結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組h VIC細(xì)胞表面Notch2蛋白的表達(dá)明顯高于對(duì)照組。Von Kossa染色實(shí)驗(yàn)組可見有每孔鈣化節(jié)結(jié)(45±3);對(duì)照組可見有每孔鈣化節(jié)結(jié)(10±2),實(shí)驗(yàn)組的鈣化節(jié)結(jié)多于對(duì)照組,兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.04)。實(shí)驗(yàn)組h VIC中Notch2、BMP-2蛋白的表達(dá)較對(duì)照組均升高。實(shí)驗(yàn)組h VIC培養(yǎng)液上清中BMP-2表達(dá)水平為(69.74±2.32pg/ml),明顯高于對(duì)照組h VIC培養(yǎng)液上清中BMP-2表達(dá)水平(31.02±1.68pg/ml),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.03)。第三部分Notch蛋白通過調(diào)節(jié)JAK-STAT通路促進(jìn)心臟瓣膜間質(zhì)細(xì)胞分泌BMPS加速瓣膜鈣化目的Notch信號(hào)通路與JAK-STAT信號(hào)通路交互作用參與了瓣膜間質(zhì)細(xì)胞向成骨樣分化的過程,參與瓣膜間質(zhì)細(xì)胞鈣化。抑制Notch蛋白活化或抑制Notch信號(hào)下游通路激活,可以延緩瓣膜鈣化的進(jìn)程,為臨床治療瓣膜鈣化性疾病提供新的靶點(diǎn)與依據(jù)。方法取第一部分實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)鈣化的h VIC以1×105/ml的密度種植于兩塊6孔板內(nèi),分為兩組,每組6孔,分別向兩組h VIC內(nèi)加入LPS 0.2μg/ml(即4μl/孔)刺激12小時(shí)以活化Notch蛋白,實(shí)驗(yàn)組h VIC內(nèi)加入Notch蛋白特異性抑制劑DAPT50μmol/L(即4μl/孔),對(duì)照組h VIC不做處理,Western-Blot檢測(cè)BMP-2/4蛋白表達(dá)及JAK-STAT磷酸化水平,ELISA法檢測(cè)培養(yǎng)液上清中的BMP-2蛋白表達(dá),Von Kossa染色體現(xiàn)細(xì)胞鈣化情況;向兩塊6孔板內(nèi)h VIC內(nèi)加入LPS 0.2μg/ml(即4μl/孔),刺激1h、2h、4h、8h、12h后用Western-Blot分別檢測(cè)JAK-STAT磷酸化水平;實(shí)驗(yàn)組h VIC內(nèi)加入JAK-STAT磷酸化特異性抑制劑GLPG0634(10μg/ml);對(duì)照組中加入等量細(xì)胞培養(yǎng)液,Western-Blot檢測(cè)BMP-2/4蛋白表達(dá)。結(jié)果實(shí)驗(yàn)組h VIC中BMP-2/4蛋白的表達(dá)較對(duì)照組均降低。實(shí)驗(yàn)組h VIC培養(yǎng)液上清中BMP-2表達(dá)水平為(28.94±2.28pg/ml),明顯低于對(duì)照組h VIC培養(yǎng)液上清中BMP-2表達(dá)水平(79.44±2.93pg/ml),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.02)。Von Kossa染色實(shí)驗(yàn)組可見有每孔鈣化節(jié)結(jié)(12±3);對(duì)照組可見有每孔鈣化節(jié)結(jié)(30±2),實(shí)驗(yàn)組的鈣化節(jié)結(jié)數(shù)明顯少于對(duì)照組,兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。LPS刺激h VIC 1h、2h、4h、8h和12h,這5組不同的實(shí)驗(yàn)證實(shí)Notch2可以使JAK-STAT磷酸化并延遲其降解的時(shí)間,其中刺激4h(P0.05)和8h(P0.02)JAK-STAT磷酸化有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論(1)鈣化的h VIC炎性因子ICAM-1、IL-8及BMP-2/4表達(dá)增多(2)TLR4激活可使Notch蛋白活化促進(jìn)瓣膜的炎癥反應(yīng)(3)Notch蛋白高表達(dá)加強(qiáng)JAK-STAT的磷酸化從而促進(jìn)h VIC分泌BMP-2/4加速心臟瓣膜的鈣化進(jìn)程
【關(guān)鍵詞】：Notch 蛋白 人心臟瓣膜間質(zhì)細(xì)胞 BMP-2 Notch 蛋白 人心臟瓣膜間質(zhì)細(xì)胞 炎性因子 Toll 樣受體 Notch 蛋白 JAK-STAT 人心臟瓣膜間質(zhì)細(xì)胞 BMP
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R542.5
【目錄】：

• 摘要7-13
• Abstract13-22
• 第一章 緒論22-28
• 1.1 Notch蛋白家族22-23
• 1.1.1 Notch 1-4 分子22
• 1.1.2 Notch蛋白在心血管疾病中的作用22-23
• 1.2 心臟瓣膜間質(zhì)細(xì)胞23-24
• 1.2.1 心臟瓣膜間質(zhì)細(xì)胞簡介23-24
• 1.2.2 心臟瓣膜間質(zhì)細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化24
• 1.2.3 心臟瓣膜間質(zhì)細(xì)胞在介導(dǎo)心臟瓣膜鈣化中的重要作用24
• 1.3 本研究的目的、方法、意義及實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)24-28
• 1.3.1 研究的目的24
• 1.3.2 研究的方法24-25
• 1.3.3 研究的意義25
• 1.3.4 研究方案的設(shè)計(jì)25-28
• 第二章 心臟瓣膜間質(zhì)細(xì)胞體外鈣化模型的建立28-39
• 引言28-29
• 材料與方法29-34
• 2.1 實(shí)驗(yàn)儀器和材料29-31
• 2.1.1 主要實(shí)驗(yàn)儀器29
• 2.1.2 主要實(shí)驗(yàn)溶液配制29-30
• 2.1.3 實(shí)驗(yàn)主要試劑和材料30-31
• 2.1.4 實(shí)驗(yàn)細(xì)胞31
• 2.2 實(shí)驗(yàn)方法31-34
• 2.2.1 心臟瓣膜間質(zhì)細(xì)胞的體外培養(yǎng)31
• 2.2.2 心臟瓣膜間質(zhì)細(xì)胞體外誘導(dǎo)鈣化31-32
• 2.2.3 心臟瓣膜間質(zhì)細(xì)胞Von Kossa染色32
• 2.2.4 Western-Blot檢測(cè)ICAM-1,IL-8,BMP-2/4 表達(dá)32-34
• 2.2.5 ELISA方法檢測(cè)培養(yǎng)液上清BMP-234
• 2.2.6 統(tǒng)計(jì)分析34
• 結(jié)果34-38
• 2.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果34-38
• 2.3.1 心臟瓣膜間質(zhì)細(xì)胞的體外鈣化模型的建立34-36
• 2.3.2 鈣化的心臟瓣膜間質(zhì)細(xì)胞炎癥因子ICAM-1,IL-8 表達(dá)增多36
• 2.3.3 鈣化的心臟瓣膜間質(zhì)細(xì)胞BMP-2/4 表達(dá)增多36-38
• 討論38-39
• 第三章 Notch蛋白的活化及心臟瓣膜間質(zhì)細(xì)胞的炎性反應(yīng)39-51
• 引言39-40
• 材料與方法40-46
• 3.1 實(shí)驗(yàn)儀器和材料40-42
• 3.1.1 主要實(shí)驗(yàn)儀器40
• 3.1.2 主要實(shí)驗(yàn)溶液配制40-41
• 3.1.3 實(shí)驗(yàn)主要試劑和材料41-42
• 3.1.4 實(shí)驗(yàn)細(xì)胞42
• 3.2 實(shí)驗(yàn)方法42-46
• 3.2.1 Notch蛋白的活化及心臟瓣膜間質(zhì)細(xì)胞的炎性反應(yīng)42-43
• 3.2.2 Western-Blot檢測(cè)Notch蛋白的活化及對(duì)BMP-2 表達(dá)的影響43-44
• 3.2.3 ELISA方法檢測(cè)培養(yǎng)液上清BMP-244-45
• 3.2.4 免疫熒光法檢測(cè)Notch蛋白的表達(dá)45
• 3.2.5 心臟瓣膜間質(zhì)細(xì)胞Von Kossa染色45
• 3.2.6 統(tǒng)計(jì)分析45-46
• 結(jié)果46-49
• 3.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果46-49
• 3.3.1 TLR4激活可使Notch蛋白活化促進(jìn)瓣膜的炎癥反應(yīng)46-48
• 3.3.2 Notch蛋白的高表達(dá)可使鈣化的心臟瓣膜間質(zhì)細(xì)胞表達(dá)BMP-248-49
• 討論49-51
• 第四章 Notch蛋白通過調(diào)節(jié)JAK-STAT通路促進(jìn)心臟瓣膜間質(zhì)細(xì)胞分泌BMPS加速瓣膜鈣化51-64
• 引言51-52
• 材料與方法52-58
• 4.1 實(shí)驗(yàn)儀器和材料52-54
• 4.1.1 主要實(shí)驗(yàn)儀器52
• 4.1.2 主要實(shí)驗(yàn)溶液配制52-53
• 4.1.3 實(shí)驗(yàn)主要試劑和材料53-54
• 4.1.4 實(shí)驗(yàn)細(xì)胞54
• 4.2 實(shí)驗(yàn)方法54-58
• 4.2.1 Notch特異性抑制劑DAPT抑制Notch活化54-55
• 4.2.2 IL-8,LFA-3 等炎癥因子加強(qiáng)心臟瓣膜間質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)55
• 4.2.3 JAK-STAT通路特異性抑制劑GLPG0634抑制JAK-STAT通路的磷酸化55-56
• 4.2.4 Western-Blot檢測(cè)Notch蛋白抑制，JAK-STAT通路抑制及對(duì)BMP-2/4 表達(dá)的影響56-57
• 4.2.5 ELISA方法檢測(cè)培養(yǎng)液上清BMP-257
• 4.2.6 心臟瓣膜間質(zhì)細(xì)胞Von Kossa染色57-58
• 4.2.7 統(tǒng)計(jì)分析58
• 結(jié)果58-63
• 4.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果58-63
• 4.3.1 Notch蛋白在介導(dǎo)瓣膜鈣化中起到重要的作用58-60
• 4.3.2 Notch蛋白加強(qiáng)JAK-STAT的磷酸化從而促進(jìn)瓣膜的鈣化60-62
• 4.3.3 JAK-STAT的磷酸化可以調(diào)節(jié)BMP-2 和BMP-4 的表達(dá)62-63
• 討論63-64
• 結(jié)論64-66
• 主要結(jié)論65
• 展望65-66
• 參考文獻(xiàn)66-72
• 附錄 1：主要英文縮略詞索引72-73
• 附錄 2：本人簡歷攻讀碩士學(xué)位期間科研工作情況73-74
• 致謝74-75
• 文獻(xiàn)綜述 鈣化性主動(dòng)脈瓣疾病發(fā)病機(jī)制研究的新進(jìn)展75-82
• 參考文獻(xiàn)79-82

【相似文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 張麗;夏德雨;李國輝;蔣姍姍;谷芳娜;梁英民;;Notch信號(hào)在急性早幼粒細(xì)胞白血病患者骨髓中的表達(dá)[J];第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào);2009年24期

2 姜萌;何奔;;Notch信號(hào)對(duì)血管新生調(diào)控作用的研究進(jìn)展[J];上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版);2010年05期

3 ;Effect of Trastuzumab on Notch-1 Signaling Pathway in Breast Cancer SK-BR3 Cells[J];Chinese Journal of Cancer Research;2012年03期

4 魯茁壯,王立生,吳祖澤;Notch信號(hào)通路研究進(jìn)展[J];生理科學(xué)進(jìn)展;2004年02期

5 張謙慎;Notch信號(hào)與肺發(fā)育[J];中國當(dāng)代兒科雜志;2004年02期

6 孫力,詹啟敏,章文華;Notch信號(hào)通路與腫瘤[J];國外醫(yī)學(xué)(腫瘤學(xué)分冊(cè));2004年09期

7 張謙慎,常立文,劉漢楚,容志惠,祝華平,陳紅兵,李文斌;Notch信號(hào)與大鼠肺發(fā)育的關(guān)系研究[J];華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版);2004年03期

8 張謙慎,常立文,劉漢楚,容志惠,陳紅兵;TEMPORAL EXPRESSION OF NOTCH RECEPTORS DURING LUNG DEVELOPMENT IN RAT[J];Journal of Shanghai Second Medical University;2005年02期

9 吳穎亞;王季石;;Notch及其配體在血液系統(tǒng)中的作用[J];國外醫(yī)學(xué).輸血及血液學(xué)分冊(cè);2005年05期

10 張謙慎,常立文,劉漢楚,容志惠,陳紅兵;Relationship between Notch Receptors and Hyperoxia-induced Lung Injury in Newborn Rats[J];華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)英德文版);2005年02期

中國重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 張麗;梁英民;夏德雨;李國輝;蔣姍姍;谷芳娜;;Notch信號(hào)在急性早幼粒細(xì)胞白血病患者骨髓中的表達(dá)研究[A];第12屆全國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)會(huì)議論文摘要[C];2009年

2 ;Expression profile of Notch-related genes in multi-drug resistant K562/A02 cells compared with parental K562 cells[A];第12屆全國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)會(huì)議論文摘要[C];2009年

3 ;Notch signaling in lymphopoiesis[A];第10屆全國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)會(huì)議論文摘要匯編[C];2005年

4 韓驊;;Notch信號(hào)途徑的功能和作用機(jī)理的研究[A];全面建設(shè)小康社會(huì)：中國科技工作者的歷史責(zé)任——中國科協(xié)2003年學(xué)術(shù)年會(huì)論文集（下）[C];2003年

5 趙昱;侯麗宏;馬磊;朱正華;朱蕭玲;王強(qiáng);呂巖;陳紹洋;;Electroacupuncture pretreatment induces the tolerance against focal cerebral ischemia through activation of Notch pathway[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第五次全國重癥醫(yī)學(xué)大會(huì)論文匯編[C];2011年

6 黃佳圓;王銳;陳龍邦;;Expression of Notch-1 and Its Clinical Significance in Different Histological Subtypes of Human Lung Adenocarcinoma[A];2013華東胸部腫瘤論壇暨第六屆浙江省胸部腫瘤論壇論文集[C];2013年

7 ;Aberrant expression profile of Notch signaling pathway involved in immune thrombocytopenic purpura patients[A];第12屆全國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)會(huì)議論文摘要[C];2009年

8 ;Notch induced protein degradation in lymphoid development[A];第六屆全國免疫學(xué)學(xué)術(shù)大會(huì)論文集[C];2008年

9 ;The functions of ptrl in Notch and Integrin pathways[A];2012全國發(fā)育生物學(xué)大會(huì)摘要集[C];2012年

10 Yaochun Wang;Guorui Dou;Lin Wang;Hua Han;;Notch signaling:licenses and limits cellular responses to extrinsic stimulations?[A];中國生物化學(xué)與分子生物學(xué)會(huì)第十屆會(huì)員代表大會(huì)暨全國學(xué)術(shù)會(huì)議摘要集[C];2010年

中國重要報(bào)紙全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 ;為什么心在左肝在右？[N];新華每日電訊;2004年

中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 王凱;Notch信號(hào)在小鼠創(chuàng)傷性腦損傷后神經(jīng)元死亡中的作用及機(jī)制研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2015年

2 陳娟娟;Notch重組配體D1R在促進(jìn)造血重建中的作用與機(jī)理[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2015年

3 梁燕;Notch3對(duì)低氧誘導(dǎo)的人肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖的作用機(jī)制探討[D];首都醫(yī)科大學(xué);2014年

4 孫建華;肺癌患者在乏氧條件下VEGF和Dll4/Notch通路分子的異常表達(dá)和相互關(guān)系[D];山東大學(xué);2015年

5 丁君;缺氧誘導(dǎo)因子1-α和Notch1的關(guān)系及其在阿爾茨海默病中的研究[D];華中科技大學(xué);2015年

6 付偉;Notch信號(hào)在慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞增殖和伊馬替尼耐藥的調(diào)控作用研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2014年

7 柏振江;Notch配體DLL4在手足口病患兒中表達(dá)、臨床意義和功能分析[D];蘇州大學(xué);2016年

8 田z，

本文編號(hào)：677488