本文關(guān)鍵詞：治療性低溫對(duì)缺氧期心肌細(xì)胞自噬流的影響及機(jī)制研究

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【摘要】：研究背景隨著國(guó)民生活方式的改變,我國(guó)冠心病的發(fā)病率正逐年攀升并呈年輕化趨勢(shì)。而急性心肌梗死(Acute myocardial infarction, AMI)是冠心病中最為兇險(xiǎn)的類型,每年在中國(guó)大約350萬(wàn)人由于心血管疾病而死亡,是各種疾病中死亡率最高的疾病之一,其中有半數(shù)以上的人死于心肌梗死,甚至猝死。因此及時(shí)提出有效防治AMI的措施和手段將刻不容緩。治療性低溫(Therapeutic Hypothermia, TH)是經(jīng)物理方法降低細(xì)胞代謝速率,將患者體溫降至預(yù)期水平(32℃左右)從而治療疾病的新方法。近年來(lái),國(guó)外率先采用TH治療腦卒中等腦血管疾病,并取得令人矚目的成果。但TH在心血管病治療領(lǐng)域仍處在早期研究階段,TH療法對(duì)心肌缺氧損傷的作用及其機(jī)制研究鮮有報(bào)道。心肌缺氧期間,由于細(xì)胞能量生成減少,細(xì)胞內(nèi)酸中毒,使溶酶體膜穩(wěn)定性降低,導(dǎo)致細(xì)胞損傷；TH能有效調(diào)節(jié)減慢能量代謝,穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)酶活性,保護(hù)缺氧損傷細(xì)胞；自噬(Autophagy)往往在營(yíng)養(yǎng)缺乏等應(yīng)激條件下被進(jìn)一步激活,自噬表達(dá)上調(diào),從而增加心肌對(duì)缺血缺氧的耐受性,但是過(guò)度自噬又會(huì)促進(jìn)細(xì)胞死亡,稱為自噬性細(xì)胞死亡。現(xiàn)有部分研究表明：TH能在缺氧期間保護(hù)器官功能并改善細(xì)胞活性,但在缺氧期間TH對(duì)自噬的影響以及相關(guān)的機(jī)制未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。本課題為了探討TH在心肌缺氧期間對(duì)自噬表達(dá)的影響以及調(diào)控自噬的相關(guān)機(jī)制,以H9c2大鼠心肌細(xì)胞株作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象,將H9c2心肌細(xì)胞置于含95%氮?dú)獾然旌蠚怏w的缺氧盒中模擬缺氧,磷酸鹽緩沖液(PBS)代替培養(yǎng)基模擬缺血。先通過(guò)對(duì)比不同缺氧時(shí)間中TH對(duì)自噬表達(dá)的影響,再對(duì)比單純?nèi)毖跖cTH處理在應(yīng)用雷帕霉素后磷酸化mTOR、 S6等mTOR相關(guān)通路下游效應(yīng)蛋白的表達(dá)差異,明確TH對(duì)自噬的影響及其機(jī)制。目的為了探討治療性低溫(TH)在缺血期對(duì)心肌細(xì)胞自噬及自噬流的影響,并探討相關(guān)機(jī)制。方法使用大鼠心肌細(xì)胞株H9c2,置于含95%氮?dú)獾然旌蠚怏w的缺氧盒模擬缺氧,PBS代替完全培養(yǎng)基模擬缺血。第一部分實(shí)驗(yàn)：在不同缺氧時(shí)間中,單純?nèi)毖跖cTH處理后的細(xì)胞狀態(tài)及活性的差異：實(shí)驗(yàn)分組：1)空白對(duì)照組(Control) 2)單純?nèi)毖踅M(Hypoxia)3)TH處理缺氧組(TH),分別置于缺氧盒中模擬缺氧1 h、2 h、3 h,采用光學(xué)顯微鏡評(píng)估細(xì)胞狀態(tài),臺(tái)盼藍(lán)拒染實(shí)驗(yàn)判斷活性情況。第二部分實(shí)驗(yàn)：進(jìn)一步探討TH組與單純?nèi)毖踅M缺氧1-3 h的自噬水平及3h自噬流表達(dá)水平的差異：實(shí)驗(yàn)分組：1)空白對(duì)照組(Control) 2)單純?nèi)毖踅M(Hypoxia)3) TH處理缺氧組(TH),置于缺氧盒中模擬缺氧1-3 h,免疫印跡法(Western Blot)觀察自噬相關(guān)蛋白自噬微管相關(guān)蛋白輕鏈3B (LC3B)、 p62、 Beclin-1,最后用透射電子顯微鏡觀察缺氧3h各組自噬泡形成,腺病毒GFP-mRFP-LC3熒光瞬時(shí)轉(zhuǎn)染技術(shù)明確自噬流表達(dá)水平。通過(guò)藥物干預(yù)自噬水平,觀察TH在缺氧心肌細(xì)胞中的作用,實(shí)驗(yàn)分組：1)單純?nèi)毖踅M(Hypoxia)2) TH處理缺氧組(Hypoxia+TH) 3) 3甲基腺嘌呤干預(yù)單純?nèi)毖踅M(Hypoxia+3-MA) 4) 3甲基腺嘌呤干預(yù)TH處理缺氧組(Hypoxia +TH+3-MA)5)雷帕霉素干預(yù)單純?nèi)毖踅M(Hypoxia+rapamycin) 6)雷帕霉素干預(yù)TH處理缺氧組(Hypoxia+TH+rapamycin),3-MA (10 mM)、雷帕霉素(0.1 μM)相關(guān)組造模前2h給藥,同時(shí)放入缺氧盒中模擬缺氧,免疫印跡法(Western Blot)檢測(cè)自噬相關(guān)蛋白LC3B, p62的表達(dá)情況,臺(tái)盼藍(lán)拒染實(shí)驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞活性。第三部分實(shí)驗(yàn)：進(jìn)一步應(yīng)用雷帕霉素預(yù)處理觀察缺氧期TH影響自噬表達(dá)水平中在mTOR信號(hào)通路的相關(guān)機(jī)制,實(shí)驗(yàn)分組：1)單純?nèi)毖踅M(Hypoxia)2)TH處理缺氧組(TH)3)雷帕霉素干預(yù)單純?nèi)毖踅M(Hypoxia+raparaycin) 4)雷帕霉素干預(yù)TH處理缺氧組(TH+raparaycin),雷帕霉素(0.1μM)相關(guān)組造模前2小時(shí)給藥,同時(shí)放入缺氧盒中模擬缺氧,免疫印跡法(Western Blot)檢測(cè)自噬相關(guān)蛋白LC3B, p62,以及哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號(hào)通路相關(guān)蛋白磷酸化mTOR、核糖體蛋白S6(S6)的表達(dá)情況。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件處理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(mean±SD)表示,組間差別統(tǒng)計(jì)采用單因素方差分析比較,各組均數(shù)間兩兩比較采用Bonferroni檢驗(yàn)。P0.05被認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。實(shí)驗(yàn)均獨(dú)立重復(fù)3次。研究結(jié)果1、在不同缺氧時(shí)間中,單純?nèi)毖跖cTH處理后細(xì)胞狀態(tài)差異：在光學(xué)顯微鏡下,隨著缺氧時(shí)間的延長(zhǎng),越來(lái)越多的細(xì)胞發(fā)生皺縮,變圓,與缺氧組相比,TH處理的細(xì)胞在缺氧3h細(xì)胞形態(tài)明顯改善(圖1-1)；臺(tái)盼藍(lán)拒染實(shí)驗(yàn)結(jié)果也表明,隨著缺氧時(shí)間的延長(zhǎng),細(xì)胞活性明顯下降,而TH能有效減少細(xì)胞死亡(圖1-2)。2、進(jìn)一步探討TH組與單純?nèi)毖踅M缺氧3h后自噬活性和自噬流表達(dá)水平的差異：缺氧刺激后,免疫印跡法(Western Blot)檢測(cè)自噬相關(guān)蛋白,顯示隨著缺氧時(shí)間延長(zhǎng)(缺血1、2、3 h),單純?nèi)毖踅M與對(duì)照組相比LC-3B表達(dá)顯著增高(p0.01)(圖2-1.B),p62表達(dá)也相應(yīng)顯著降低(p0.01)(圖2-1.C)；其中缺氧處理2h和3h的時(shí)候,而單純?nèi)毖踅M與TH處理組相比LC-3B表達(dá)顯著增高(2小時(shí)p0.05,3小時(shí)p0.01),p62表達(dá)也相應(yīng)顯著降低(p0.01)；但Beclin-1的表達(dá)水平在缺氧3h處理后單純?nèi)毖踅M與對(duì)照組相比顯著增高(p0.01),但單純?nèi)毖踅M和TH處理組之間并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(圖2-1,D)。為了明確在缺氧3h時(shí)TH對(duì)自噬小體形成以及自噬流的影響,應(yīng)用透射電子顯微鏡觀察,對(duì)照組、單純?nèi)毖踅M、TH組中自噬小體分別是：2.33±1.53(個(gè)/HPF),7.00±1.00(個(gè)/HPF),3.67±1.15(個(gè)/HPF),統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明單純?nèi)毖踅M明顯高于對(duì)照組(p0.01),也明顯高于TH組(p0.05),TH組與對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(圖2-2)。表明缺氧損傷能大量促進(jìn)自噬小體形成,TH能部分減少缺氧損傷后的自噬小體。自噬流,即自噬小體的產(chǎn)生與消逝的動(dòng)態(tài)過(guò)程,被認(rèn)為是更為科學(xué)地評(píng)價(jià)自噬水平的方式,我們進(jìn)一步探討TH在缺氧下對(duì)自噬流調(diào)控情況。我們應(yīng)用腺病毒GFP-mRFP-LC3瞬時(shí)轉(zhuǎn)染細(xì)胞,觀察到缺氧3h后,對(duì)照組、單純?nèi)毖踅M、TH組中的GFP(點(diǎn)/單個(gè)細(xì)胞)分別是：4.33±2.52,63.00±9.17,31.00±11.14；mRFP(點(diǎn)/單個(gè)細(xì)胞)分別是8.33±5.13,139.00±14.11,43.67±18.93。統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明在GFP和mRFP中單純?nèi)毖踅M均明顯高于對(duì)照組和TH組(p0.01),TH組與對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,即黃點(diǎn)(GFP與mRFP融合的部分)中單純?nèi)毖踅M均明顯高于對(duì)照組和TH組(p0.01),TH組與對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(圖2-3)。上述結(jié)果表明,缺氧能顯著促進(jìn)自噬流,而TH處理能減少缺氧引起的自噬小體以及自噬溶酶體的形成,從而抑制自噬流。通過(guò)藥物干預(yù)自噬活性水平,驗(yàn)證TH在缺氧心肌細(xì)胞中的作用及相關(guān)機(jī)制：應(yīng)用3-MA及雷帕霉素干預(yù)缺血期心肌細(xì)胞自噬,觀察TH對(duì)缺氧心肌自噬對(duì)細(xì)胞活性的調(diào)控作用。作為PI3K抑制劑,3-MA被認(rèn)為是有效抑制自噬的工具藥,通過(guò)抑制自噬早期階段自噬小體形成,從而減少自噬小體及其重要組成部分LC-3B的表達(dá)抑制自噬。免疫組化結(jié)果表明,經(jīng)過(guò)3-MA(10mM)預(yù)處理2h后(1組與3組相比,2組與4組相比),LC-3B表達(dá)減少,且p62的表達(dá)增加(圖2-4.A,B,C)。而臺(tái)盼藍(lán)拒染實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明缺氧3小時(shí)后,3-MA進(jìn)一步加重心肌細(xì)胞損傷,表明缺氧期減少自噬水平對(duì)細(xì)胞活性并未獲益(圖2-4.D)。與此同時(shí),4組較3組細(xì)胞活性更低,表明一定水平的自噬有助于保護(hù)缺氧期間的心肌細(xì)胞。雷帕霉素通過(guò)抑制mTOR蛋白有效激活自噬被普遍應(yīng)用于體內(nèi)外自噬相關(guān)實(shí)驗(yàn)中,免疫印跡實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,經(jīng)過(guò)雷帕霉素(0.1μM)預(yù)處理2 h后(1組與5組相比,2組與6組相比),LC-3B表達(dá)增加,且p62的表達(dá)減少(圖2-4.E,F,G)。細(xì)胞活性結(jié)果表明缺氧3h后,雷帕霉素減輕心肌細(xì)胞損傷,表明缺氧期間TH保護(hù)心肌細(xì)胞不僅僅通過(guò)對(duì)自噬水平的調(diào)節(jié),還存在其他細(xì)胞保護(hù)機(jī)制(圖2-4.H)。3、雷帕霉素預(yù)處理觀察缺氧期TH影響自噬表達(dá)水平中在mTOR信號(hào)通路的相關(guān)機(jī)制：mTOR被認(rèn)為是在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中負(fù)向調(diào)控自噬的關(guān)鍵蛋白。核糖體蛋白S6(S6)是mTOR下游的效應(yīng)蛋白,磷酸化S6被認(rèn)為是mTOR激活程度重要標(biāo)記蛋白。因此,我們檢測(cè)了各組mTOR和S6的磷酸化程度。缺氧刺激后,應(yīng)用免疫印跡法檢測(cè)自噬相關(guān)蛋白,單純?nèi)毖踅M與對(duì)照組相比磷酸化mTOR、 S6的顯著減少(p0.01)；而TH處理組與單純?nèi)毖踅M相比磷酸化mTOR和S6蛋白表達(dá)顯著增多(p0.01),表明TH處理能部分恢復(fù)缺氧后被抑制的mTOR通路相關(guān)蛋白中的磷酸化mTOR. S6。雷帕霉素是自噬激動(dòng)劑,同時(shí)也是mTOR蛋白的抑制劑,為了驗(yàn)證mTOR通路在TH干預(yù)缺氧引起的自噬過(guò)程中的作用,我們應(yīng)用雷帕霉素預(yù)處理2 h,western blot法檢測(cè)自噬相關(guān)蛋白,雷帕霉素預(yù)處理后的兩組與雷帕霉素未處理的兩組(即3組與1組相比；4組與2組相比)相比顯示LC-3B表達(dá)增高(p0.05),p62表達(dá)也相應(yīng)顯著降低(p0.01),表明雷帕霉素能有效上調(diào)兩組的自噬活性水平(圖3-1.B,C)；然而,雷帕霉素?zé)o法進(jìn)一步降低單純?nèi)毖鹾?1組與3組)的磷酸化mTOR和S6蛋白表達(dá)水平(p0.05),卻可以抑制TH處理后(2組與4組)的磷酸化mTOR和S6蛋白表達(dá)水平(p0.05)(圖3-1.D,E),雷帕霉素處理后的缺氧組與該藥處理后的TH組(3組與4組)相比,磷酸化的mTOR和S6并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05),表明雷帕霉素處理后能充分抑制mTOR下游信號(hào)通路。總而言之,雷帕霉素處理后的兩組自噬相關(guān)蛋白表達(dá)水平明顯升高,表明雷帕霉素能促進(jìn)缺氧組和TH組的自噬表達(dá)水平,且mTOR通路下游相關(guān)蛋白表達(dá)減少,表明在缺氧期TH能有效激活mTOR通路,且部分通過(guò)mTOR通路下調(diào)自噬水平。結(jié)論1、本研究通過(guò)建立誘導(dǎo)H9c2大鼠心肌細(xì)胞株缺氧損傷模擬心肌缺血,缺氧3 h后可明顯造成H9c2心肌細(xì)胞損傷,表明心肌缺氧損傷模型構(gòu)建成功,且TH能有效減輕心肌細(xì)胞缺氧損傷,為進(jìn)一步探討TH對(duì)缺氧心肌的自噬水平的影響及相關(guān)機(jī)制研究提供了研究基礎(chǔ)。2、本研究通過(guò)缺氧處理H9c2心肌細(xì)胞模擬心肌缺血損傷,TH處理干預(yù)細(xì)胞損傷,檢測(cè)自噬及自噬流水平,表明TH部分抑制缺氧上調(diào)的自噬及自噬流。并進(jìn)一步應(yīng)用自噬抑制劑3-甲基腺苷酸、自噬激動(dòng)劑雷帕霉素預(yù)處理后再缺氧處理H9c2心肌細(xì)胞模擬的心肌缺血損傷,明確TH在缺氧心肌細(xì)胞中的作用：(1)一定水平的自噬對(duì)維持細(xì)胞活性至關(guān)重要；(2)缺氧期間TH保護(hù)心肌細(xì)胞不僅僅通過(guò)對(duì)自噬水平的調(diào)節(jié),還存在其他細(xì)胞保護(hù)機(jī)制。3、本研究通過(guò)應(yīng)用自噬激動(dòng)劑雷帕霉素預(yù)處理后再缺氧處理H9c2心肌細(xì)胞模擬的心肌缺血損傷,探討TH在缺氧心肌細(xì)胞中對(duì)自噬調(diào)控的相關(guān)機(jī)制,明確了：TH能有效激活缺氧期mTOR通路,且部分通過(guò)mTOR通路下調(diào)自噬水平。
【關(guān)鍵詞】：治療性低溫 自噬流 mTOR H9c2細(xì)胞 缺氧損傷
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R54
【目錄】：

• 摘要3-9
• ABSTRACT9-18
• 第一章 H9c2心肌細(xì)胞株的培養(yǎng)和缺氧模型建立18-28
• 1.1 研究背景18-19
• 1.2 方法19-24
• 1.3 結(jié)果24-26
• 1.4 討論26-28
• 第二章 治療性低溫對(duì)自噬活性及自噬流水平的影響及作用28-54
• 2.1 研究背景28-30
• 2.2 方法30-42
• 2.3 結(jié)果42-49
• 2.4 討論49-54
• 第三章 治療性低溫下調(diào)缺氧后自噬活性的mTOR信號(hào)通路相關(guān)機(jī)制研究54-61
• 3.1 研究背景54-55
• 3.2 方法55-56
• 3.3 結(jié)果56-59
• 3.4 討論59-61
• 全文總結(jié)61-62
• 參考文獻(xiàn)62-69
• 攻讀學(xué)位期間成果69-70
• 致謝70-72

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中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 賈盛楠;轉(zhuǎn)錄因子p8調(diào)控自噬的功能研究[D];浙江大學(xué);2015年

2 皮會(huì)豐;DNM1L蛋白介導(dǎo)的線粒體自噬在鎘致肝臟毒性中的作用研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

3 李倩;miRNAs介導(dǎo)的自噬抑制在類鼻疽桿菌感染免疫逃逸中的作用機(jī)制研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

4 黎炳護(hù);激活TRPV1誘導(dǎo)自噬在血管平滑肌細(xì)胞泡沫化中作用及機(jī)制研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

5 陳江偉;自噬在椎間盤退變中的作用及機(jī)制研究[D];上海交通大學(xué);2014年

6 李榮榮;自噬在布比卡因肌毒性中的作用及機(jī)制研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2015年

7 王維;NF-κB信號(hào)通路參與介導(dǎo)的自噬在高血壓大鼠心血管重構(gòu)的作用研究[D];山東大學(xué);2015年

8 劉春朋;日糧硒缺乏對(duì)雞肝臟蛋白質(zhì)組學(xué)及自噬變化的影響[D];東北農(nóng)業(yè)大學(xué);2015年

9 梁蓓蓓;P53凋亡刺激蛋白ASPP2調(diào)控細(xì)胞自噬的研究[D];上海交通大學(xué);2012年

10 李少瑩;自噬在LPS誘導(dǎo)的肺泡上皮細(xì)胞死亡中的作用及機(jī)制研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 李寧;自噬在嗎啡心肌保護(hù)中的作用及機(jī)制研究[D];河北聯(lián)合大學(xué);2014年

2 劉冰;腦缺血預(yù)處理對(duì)大鼠局灶性腦缺血再灌注后自噬及凋亡的影響[D];河北聯(lián)合大學(xué);2014年

3 王存凱;microRNA-30a-5p通過(guò)抑制自噬阻止肝星狀細(xì)胞激活[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

4 張宇程;泛素連接酶HOIL-1L在線粒體自噬中的功能與機(jī)制研究[D];中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2015年

5 唐芙蓉;自噬對(duì)奶山羊雄性生殖干細(xì)胞生物學(xué)特性的影響[D];西北農(nóng)林科技大學(xué);2015年

6 陳軍童;腎損傷分子1對(duì)高糖誘導(dǎo)人腎小管上皮細(xì)胞自噬作用的影響[D];鄭州大學(xué);2015年

7 包勇;Kap1在LBH589誘導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞MCF-7自噬形成中的作用[D];復(fù)旦大學(xué);2013年

8 王彬彬;模擬高原缺氧大鼠腸上皮細(xì)胞損傷自噬調(diào)控機(jī)制的研究[D];甘肅中醫(yī)藥大學(xué);2016年

9 張君莉;NIX在CCCP誘導(dǎo)PC12細(xì)胞線粒體自噬調(diào)控作用的研究[D];成都醫(yī)學(xué)院;2016年

10 校鑫;九節(jié)龍?jiān)碥闸駥?duì)多種人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞系自噬活性增強(qiáng)作用的體外研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2014年

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本文編號(hào)：600546