本文關(guān)鍵詞：原纖維蛋白-1基因多態(tài)性與漢族人群散發(fā)性急性主動(dòng)脈綜合征的相關(guān)性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：第一部分原纖維蛋白-1基因多態(tài)性與漢族人群散發(fā)性急性主動(dòng)脈綜合征的相關(guān)性一、研究目的急性主動(dòng)脈綜合征(Acute Aortic S yndrome, AAS)是累及主動(dòng)脈的具有相似臨床表現(xiàn)的一類急癥的統(tǒng)稱,是最危急的心血管疾病之一。其發(fā)病除了與生理、環(huán)境因素有關(guān)以外,還與基因、遺傳因素有關(guān)。如馬凡綜合征(Marfan S yndrome, MFS)、埃-當(dāng)二氏綜合征等遺傳性結(jié)締組織疾病與主動(dòng)脈夾層的發(fā)生密切相關(guān)。進(jìn)一步研究表明,在某些人群中散發(fā)性主動(dòng)脈夾層與基因的多態(tài)性也存在一定的相關(guān)性[1]。Lemaire等[3]發(fā)現(xiàn)白種人群中胸主動(dòng)脈夾層的發(fā)病與FBN-1基因rs2118181位點(diǎn)的基因多態(tài)性相關(guān)；而漢族人群中,王岳等對(duì)44例散發(fā)性胸主動(dòng)脈夾層(Thoracic Aortic Dissection, TAD)和胸動(dòng)脈瘤(Thoracic Aortic Aneurysm, TAA)的rs2118181基因研究提示：該基因位點(diǎn)的基因多態(tài)性與胸主動(dòng)脈疾病無(wú)明顯相關(guān)。但病例數(shù)較少,且未納入壁間血腫(Intramural Haematoma, IMH)以及穿透性潰瘍(Penetrating Aortic Ulcer, PAU)等類型,證據(jù)力度有限。本研究通過(guò)病例對(duì)照研究分析FBN-1基因多態(tài)性在中國(guó)漢族人群散發(fā)性AAS患者中的分布特點(diǎn),探討漢族人群中FBN-1rs2118181基因多態(tài)性與散發(fā)性AAS基因易感性的相關(guān)性。二、研究方法(一)研究設(shè)計(jì)本研究采用病例-對(duì)照研究設(shè)計(jì)。對(duì)照組與AAS組在性別、年齡(差別5歲)；體重指數(shù)(差別3kg/m2)方面按照1：1進(jìn)行匹配。兩組高血壓、糖尿病比例按照整體匹配原則進(jìn)行。(二)研究對(duì)象和入選排除標(biāo)準(zhǔn)1、AAS組病例的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)1.1入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)2014年8月25日至2016年02月01日期間就診于廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院、廣東省人民醫(yī)院、江門市中心醫(yī)院、中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院確診或既往確診為AAS(包括AD, IMH和PAU)的患者；(2)漢族；(3)同意參加本研究并簽署知情同意書。1.2排除標(biāo)準(zhǔn)(1)合并有梅毒、主動(dòng)脈炎；(2)合并二葉主動(dòng)脈瓣、MFS、家族性TAAD、洛伊迪茨綜合征、埃-當(dāng)二氏綜合征、特納綜合征等遺傳性疾病；(3)合并胸部外傷；(4)醫(yī)源性主動(dòng)脈疾病。2、對(duì)照組研究對(duì)象入選和排除標(biāo)準(zhǔn)2.1對(duì)照組入選標(biāo)準(zhǔn)(1)2014年8月25日至2016年02月01日期間就診于廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院心內(nèi)科門診、住院病房的患者以及在此期間來(lái)我院體檢中心體檢的個(gè)體；(2)漢族；(3)同意參加本研究并簽署知情同意書。2.2對(duì)照組排除標(biāo)準(zhǔn)(1)既往或可疑AAS患者(經(jīng)詳細(xì)病史詢間、體格檢查、心臟血管多普勒彩超及正位胸片檢查進(jìn)行排查)；(2)合并有梅毒、主動(dòng)脈炎；(3)合并二葉主動(dòng)脈瓣、MFS、家族性TAAD、洛伊迪茨綜合征、埃-當(dāng)二氏綜合征、特納綜合征等遺傳性疾病；(4)合并胸部外傷。(三)亞組劃分本研究還將采用以下兩種劃分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)AAS組研究對(duì)象進(jìn)行亞組比較：①依據(jù)Stanford分型標(biāo)準(zhǔn)分為：Stanford A型亞組和Stanford B型亞組；②依據(jù)AAS組影像學(xué)檢查結(jié)果將其分為AD亞組、IMH亞組、PAU亞組。(四)樣本量的計(jì)算通過(guò)查詢HapMap SNP數(shù)據(jù)庫(kù)(www.hapmap.ncbi.nlm.nih.gov)得出對(duì)照組(漢族人群)rs2118181最小等位基因頻率(Minor Allele Frequency, MAF)為0.26。參考Olga A等[4]的rs2118181多態(tài)性與TAAD相關(guān)性的研究,OR取值為1.8,檢驗(yàn)效能取0.8,雙側(cè)檢驗(yàn),P0.05為差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用1：1配比對(duì)照,應(yīng)用PASS11.0.7版本軟件計(jì)算樣本量,得出AAS組和對(duì)照組樣本量均為203例。(五)統(tǒng)計(jì)分析所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以χ±s表示,兩組間比較采用t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料用M(P25-P75)表示；兩組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)；基因型頻率與等位基因頻率采用卡方檢驗(yàn)；用多因素Logistic回歸分析來(lái)校正年齡、性別、體重指數(shù)(Body Mass Index, BMI)、高血壓、吸煙、糖尿病等因素,評(píng)估不同基因模型對(duì)漢族人群發(fā)生AAS風(fēng)險(xiǎn)的影響,計(jì)算P值,OR值及95%可信空間。取P0.05為差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三、結(jié)果(一)一般資料比較本研究病例組入組206例AAS患者(男174例,女32例),其中AD 148例,]MH54例,PAU 4例。對(duì)照組入組206例(男172例,女34例)；兩組在年齡、體重指數(shù)、性別比例、糖尿病比例、高血壓比例以及低密度脂蛋白等方面的差異均無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；AAS組高血壓知曉率、治療率顯著低于對(duì)照組(P0.05)；AAS組3級(jí)高血壓比例、吸煙比例、血糖、肌酐均顯著高于對(duì)照組(P0.05)。PAU亞組患者年齡顯著大于IMH亞組和AD亞組(P0.05)。AD亞組死亡率顯著高于IMH和PAU亞組(P0.001)。 Stanford A型亞組空腹血糖及死亡率顯著高于B型亞組(P0.001)。(二) Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)AAS組和對(duì)照組均以卡方檢驗(yàn)基因型的分布,其頻率均符合Hardy-Weinberg 平衡(P0.90)。(三)AAS組和對(duì)照組rs2118181基因型分布頻率比較AAS組及對(duì)照組rs2118181各基因型頻率為：純合子CC(4.9% VS 6.8%),雜合子CT(33.0% VS 41.3%),純合子TT(62.1% VS 51.9%)。AAS組MAF低于對(duì)照組(21.3% VS 27.4%),差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.043)。顯性基因模型[(CC+CT)/TT]分析發(fā)現(xiàn),C等位基因攜帶者患AAS的風(fēng)險(xiǎn)低于不攜帶的個(gè)體,經(jīng)Logistic回歸分析校正年齡、性別、BMI、高血壓、吸煙、糖尿病等危險(xiǎn)因素后,OR為0.66(95%CI：0.44-0.99,P=0.044)。在隱性基因模型[CC/(TT+CC)]分析中,兩組差異無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。(四)各亞組和對(duì)照組rs2118181基因型分布頻率比較Stanford A型亞組、Stanford B型亞組、AD亞組、IMH亞組的MAF分別為20.6%、21.8%、23.3%、16.7% (PAU亞組由于病例數(shù)較少,未進(jìn)行基因型頻率分析)。在與對(duì)照組的比較中,IMH亞組MAF顯著低于對(duì)照組(16.7% VS 27.4%,P=0.022),在顯性模型分析中發(fā)現(xiàn)：CT和CC基因型的個(gè)體罹患IMH的風(fēng)險(xiǎn)低于TT基因型個(gè)體,校正其他因素后,OR為0.47(95%CI：0.24-0.90,P=0.024)。其余各亞組與對(duì)照組的分析對(duì)比中,差異均無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。(五)AD亞組和IMH亞組rs2118181基因型分布頻率比較AD亞組和IMH亞組rs2118181位點(diǎn)基因型頻率分別為：CC(5.4% VS 3.7%),CT(35.8% VS 25.9%),TT(58.8% VS 70.4%)。IMH亞組MAF低于AD亞組,但差異無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(16.7% VS 23.3%,P=0.150)。兩組在顯性基因模型、隱性基因模型分析對(duì)比中,差異均無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(六)Stanford A型亞組和Stanford B型亞組rs2118181基因型分布頻率比較Stanford A型亞組和Stanford B型亞組rs2118181位點(diǎn)基因型頻率分別為：CC(5.0%vs 4.8%),CT(31.3% vs 34.1%),TT(63.8% vs 61.1%),上述各基因型兩組間比較差異均無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。兩組在MAF、顯性基因模型、隱性基因模型分析對(duì)比中,差異均無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。四、結(jié)論FBN1 rs2118181基因多態(tài)性與中國(guó)漢族人群散發(fā)性AAS,尤其是IMH的發(fā)病可能相關(guān),并且可能不同于歐美人種,有著自己的種族特征：C等位基因是AAS和IMH的保護(hù)因素,TT基因型的個(gè)體是散發(fā)性AAS,尤其是IMH的易感人群。第二部分FBN-1 rs2118181基因多態(tài)性與漢族人群散發(fā)性急性主動(dòng)脈壁間血腫早期進(jìn)展的相關(guān)性一、研究目的研究表明與IMH進(jìn)展和預(yù)后不良有關(guān)的主要因素有：老年(70歲)、合并潰瘍、血腫累及升主動(dòng)脈等。然而關(guān)于基因多態(tài)性是否在IMH進(jìn)展中發(fā)揮作用,尚無(wú)研究報(bào)道。本研究在第一部分研究結(jié)果顯示：漢族人群中rs2118181 TT基因型個(gè)體患散發(fā)性IMH的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于CC和CT基因型的個(gè)體。那么,TT基因型的IMH患者早期進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)是否會(huì)高于其他基因型的個(gè)體呢?本研究第二部分?jǐn)M進(jìn)一步探討FBN-1 rs2118181基因多態(tài)性與散發(fā)性IMH早期進(jìn)展的相關(guān)性。二、研究對(duì)象和方法(一)研究對(duì)象和診斷標(biāo)準(zhǔn)1、入選標(biāo)準(zhǔn)(1)2014年8月25日至2016年01月30日期間就診于廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院、廣東省人民醫(yī)院、中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院確診為IMH的漢族患者；(2)入院時(shí)無(wú)嚴(yán)重缺血并發(fā)癥,且經(jīng)兩名主治級(jí)別醫(yī)師診治,確定首選治療方案為藥物保守治療+定期影像學(xué)隨訪,若發(fā)現(xiàn)IMH進(jìn)展,則行手術(shù)治療；(3)同意參加本研究并簽署知情同意書。2、排除標(biāo)準(zhǔn)(1)入院時(shí),伴有嚴(yán)重器官缺血、持續(xù)疼痛等病情嚴(yán)重者,需24小時(shí)內(nèi)行急診手術(shù)治療的患者；(2)合并有梅毒、主動(dòng)脈炎；(3)合并二葉主動(dòng)脈瓣、MFS、家族性TAAD、洛伊迪茨綜合征、埃-當(dāng)二氏綜合征、特納綜合征等遺傳性疾�。�(4)合并胸部外傷；(5)醫(yī)源性主動(dòng)脈疾病。(6)主動(dòng)脈CTA資料不全的患者。3、IMH診斷依據(jù)同本研究第一部分IMH診斷標(biāo)準(zhǔn)。4、IMH早期進(jìn)展診斷標(biāo)準(zhǔn)(本研究定義)(1)經(jīng)藥物治療后,仍然反復(fù)出現(xiàn)主動(dòng)脈相關(guān)疼痛癥狀；(2)藥物嚴(yán)格控制血壓等治療后,復(fù)查主動(dòng)脈CTA提示以下征象：主動(dòng)脈、血腫或潰瘍擴(kuò)大(≥1mm)、出現(xiàn)典型夾層、造影劑滲入血腫或新發(fā)潰瘍。(二)研究設(shè)計(jì)本研究為觀察性研究,所有入組對(duì)象均首選藥物保守治療(平穩(wěn)控制血壓)。依據(jù)是否出現(xiàn)IMH早期進(jìn)展,分為A組(IMH進(jìn)展組)和B組(IMH無(wú)進(jìn)展組)。(三)資料收集1、基本資料：性別、年齡、體重指數(shù)、糖尿病史、高血壓病史以及其診療情況、吸煙史。2、兩組入院時(shí)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板、肌酐、低密度脂蛋白、空腹血糖；3、依據(jù)患者首次主動(dòng)脈CTA資料,標(biāo)記出IMH累及的主動(dòng)脈節(jié)段數(shù)、最大血腫和潰瘍累及的節(jié)段、最大血腫直徑、是否合并胸腔積液以及是否合并主動(dòng)脈潰瘍。(主動(dòng)脈分為以下7段：升主動(dòng)脈,主動(dòng)脈弓,胸降主動(dòng)脈近段、中段和遠(yuǎn)段,腹主動(dòng)脈上段和下段)4、兩組rs2118181基因TT基因型的分布頻率。(四)統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析,符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以χ±s表示,兩組間比較采用t檢驗(yàn)。偏態(tài)分布的計(jì)量資料用M(P25—P75)表示,兩組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)表示,基因型頻率與等位基因頻率采用卡方檢驗(yàn)；依據(jù)單因素分析結(jié)果,以P0.05作為納入標(biāo)準(zhǔn),對(duì)IMH進(jìn)展的影響因素進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,計(jì)算P值,OR值及95%可信空間。受試者工作特征曲線分析方法用來(lái)判斷IMH早期進(jìn)展預(yù)測(cè)因素的臨界值。取P0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三、研究結(jié)果(一)一般資料比較1、本研究共納入36例IMH患者(男28例,女8例),經(jīng)藥物平穩(wěn)控制血壓治療后,13例(36.1%)血腫較前吸收且無(wú)IMH進(jìn)展征象；23例出現(xiàn)進(jìn)展征象：其中1例(2.8%)進(jìn)展為AD；2例(5.6%)再發(fā)主動(dòng)脈相關(guān)胸痛癥狀；8例(22.2%)血腫擴(kuò)大；3例(8.3%)造影劑滲入血腫,9例(25%)新發(fā)潰瘍或者潰瘍?cè)龃蟆?、兩組第二次CTA復(fù)查與第一次間隔時(shí)間分別為8.0(6.0-10.0)天VS 7(6.0-58.0)天,差異無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.944)。A組年齡大于B組(57.3±9.3歲VS 54.3±14.81歲),但二者差異無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.468)。兩組在體重指數(shù)、性別、高血壓、糖尿病比例方面均無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。(二)兩組生化資料比較兩組在中性粒細(xì)胞比例、血小板、空腹血糖、低密度脂蛋白、肌酐等方面差異均無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。但A組白細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著高于B組(13.9+4.0×109/L VS11.0±1.9×109/L,P=0.006)(三)影像學(xué)資料及rs2118181 TT基因型分布頻率比較1、A組血腫累及的主動(dòng)脈節(jié)段數(shù)顯著多于B組(5.1±1.0 VS 4.2±1.2,P=0.020);A組合并潰瘍的比例顯著高于B組(65.2%VS 23.1%,P=0.015)。2、A組rs2118181 TT基因型比例顯著高于B組(82.6%VS 38.5%),且在顯性基因模型分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.020)。(四)IMH進(jìn)展多因素分析結(jié)果納入P0.05的因素(白細(xì)胞計(jì)數(shù)、合并潰瘍比例、累及主動(dòng)脈節(jié)段數(shù)、rs2118181TT基因型)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)、是否合并潰瘍是IMH進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,OR分別為：1.6(95%CI：1.04-2.48,P=0.035)和27.1(95%C1.80-408.42,P=0.017)。受試者工作特征曲線計(jì)算白細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)預(yù)測(cè)IMH早期進(jìn)展的曲線下面積為；0.73(95%CI：0.57-0.89,P=0.022);臨界值為12.24×109/L,敏感度為65.2%,特異性為76.9%。四、結(jié)論IMH早期進(jìn)展與主動(dòng)脈壁間血腫區(qū)域內(nèi)是否合并潰瘍相關(guān),合并潰瘍的IMH患者早期出現(xiàn)疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)高于不合并潰瘍患者。入院時(shí)血液中白細(xì)胞計(jì)數(shù)的增高(12.24×109/L)可能是IMH早期進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。FBN-1 rs2118181基因多態(tài)性亦可能與IMH的早期進(jìn)展有關(guān),但尚需進(jìn)一步的研究證實(shí)。
【關(guān)鍵詞】：急性主動(dòng)脈綜合征 主動(dòng)脈夾層 主動(dòng)脈壁間血腫 原纖維蛋白-1 單核苷酸多態(tài)性
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R543.1
【目錄】：

• 摘要5-12
• Abstract12-18
• 縮略詞表18-19
• 前言19-26
• 第一部分 原纖維蛋白-1 基因多態(tài)性與漢族人群散發(fā)性急性主動(dòng)脈綜合征的相關(guān)性26-45
• 一、研究對(duì)象26-27
• 二、儀器設(shè)備27-28
• 三、研究方法28-33
• 四、研究結(jié)果33-40
• 五、討論40-44
• 六、結(jié)論44-45
• 第二部分 FBN-1 rs2118181基因多態(tài)性與漢族人群散發(fā)性急性主動(dòng)脈壁間血腫早期進(jìn)展的相關(guān)性45-55
• 一、研究目的45
• 二、研究對(duì)象和設(shè)備45-46
• 三、研究方法46-47
• 四、研究結(jié)果47-51
• 五、討論51-54
• 六、結(jié)論54-55
• 本研究的局限性55-56
• 參考文獻(xiàn)56-62
• 文獻(xiàn)綜述62-73
• 參考文獻(xiàn)69-73
• 在讀期間論文發(fā)表情況73-74
• 致謝74

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2 黎雪琴;;64排螺旋CT主動(dòng)脈成像診斷急性主動(dòng)脈綜合征[A];第十次全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合影像學(xué)術(shù)研討會(huì)暨全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合影像學(xué)研究與診斷學(xué)習(xí)班資料匯編[C];2009年

3 楊懋穎;吳昌昊;劉志芳;夏瑜;張曉捷;何仁良;金自瑛;;主動(dòng)脈壁間血腫的診治分析[A];第三屆江浙滬三地老年醫(yī)學(xué)高峰論壇暨2012年浙江省老年醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)論文集[C];2012年

4 吳力軍;孫錕;倪金洪;高玲玲;汪潔;張玉奇;;先天性主動(dòng)脈左室隧道的多普勒超聲心動(dòng)圖診斷[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十次全國(guó)超聲醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2009年

5 侯傳舉;鄧東安;韓秀敏;王琦光;金巖;朱鮮陽(yáng);汪曾煒;劉潔;;主動(dòng)脈左室隧道彩色多普勒超聲心動(dòng)圖圖像特征表現(xiàn)[A];第十三屆全國(guó)臨床醫(yī)學(xué)影像學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2003年

6 周丹彤;;主動(dòng)脈夾層動(dòng)脈瘤的長(zhǎng)途轉(zhuǎn)運(yùn)現(xiàn)狀[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)急診醫(yī)學(xué)分會(huì)第十六次全國(guó)急診醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)論文集[C];2013年

7 章希煒;楊宏宇;孫蓬;鄒君杰;董劍;陳國(guó)玉;;急性主動(dòng)脈綜合癥的診斷和治療[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第九次全國(guó)老年醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議暨第三屆全國(guó)老年動(dòng)脈硬化與周圍血管疾病專題研討會(huì)論文匯編[C];2009年

8 黃連軍;;急性主動(dòng)脈綜合征的介入治療[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十一次全國(guó)心血管病學(xué)術(shù)會(huì)議專題報(bào)告匯編[C];2009年

9 金濤;倪一鳴;張

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