本文關鍵詞：鞘內嗎啡預處理對心肌缺血后脊髓NGF-TRPV1敏化的抑制作用及機制，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目的心血管疾病是造成世界范圍內致殘和過早死亡的主要原因,且大多數(shù)與缺血性心臟病有關。心肌急性缺血后,盡早恢復組織灌注是最有效的治療措施,然而再灌注本身又會加重心肌損傷,即缺血再灌注損傷(ischemia reperfusion injury,IRI)。瞬時受體電位香草酸亞型1(transient receptor potential vanilloid type 1,TRPV1)是一種非選擇性陽離子通道,在傷害性刺激的感知、傳遞和調節(jié)中發(fā)揮重要作用。而神經(jīng)生長因子(nerve growth factor,NGF)與其受體結合后使TRPV1敏化,增加初級傳入神經(jīng)元對傷害性刺激的敏感性。心肌缺血后心臟NGF的表達增多,從而敏化初級傳入神經(jīng)元上的TRPV1受體,增加心臟交感神經(jīng)活性。交感神經(jīng)的過度興奮會增加心肌氧耗、造成心肌氧供和氧需失衡,從而加重心肌損傷。抑制心肌缺血后TRPV1活化誘導的脊髓內神經(jīng)遞質的釋放,避免交感神經(jīng)過度激活,可能有利于心肌保護。已知缺血預處理(ischemic preconditioning,IPC)具有強大的內源性心肌保護作用,可以對抗IRI。本課題組前期研究證實,鞘內嗎啡預處理(intrathecal morphine preconditioning,ITMP)能夠激活中樞阿片受體,從而模擬IPC產生心肌保護作用。然而,ITMP激活中樞阿片受體后通過怎樣的機制對抗心肌缺血再灌注損傷,目前尚未完全闡明。本研究旨在討論ITMP對心肌缺血后脊髓NGF-TRPV1敏化的抑制作用及機制,從而闡明ITMP對抗IRI的作用機制。方法健康雄性SD大鼠,體重250~350 g,成功建立鞘內置管模型。采用隨機數(shù)字表法將置管成功的大鼠分為6組(n=9):假手術組(SHAM組)、缺血組(IR組)、缺血預處理組(IPC組)、鞘內嗎啡預處理組(ITMP組)、μ受體阻斷劑CTOP+ITMP組(CTOP+ITMP組)、CTOP對照組(CTOP組)。除SHAM組只行假手術操作不做其他處理外,其余各組均以結扎冠狀動脈左前降支缺血30 min、再灌注120 min的方法制備大鼠心肌缺血再灌注損傷模型。IPC組在心肌缺血30min前,行3個循環(huán)的5 min缺血,5 min再灌注預處理。ITMP組于心肌缺血30min前,鞘內注射嗎啡(3 ug·kg-1,10 ul),間斷5 min,重復3次,每次給藥持續(xù)5 min;IR組以同樣的方式注射生理鹽水;CTOP+ITMP組和CTOP組分別于嗎啡預處理前10 min和缺血前40 min鞘內注射CTOP(1 ug·ul-1,10 ul)。實驗過程中密切觀察并記錄大鼠的生命體征,記錄心律失常的發(fā)生率。于再灌注120 min時處死大鼠,取心肌組織,測定梗死區(qū)(IS)體積與缺血危險區(qū)(ARR)體積,計算IS/ARR比值(n=6);取背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglia,DRG),免疫雙熒光法檢測TRPV1和μ受體在DRG中的共表達(n=3),Western Blot法檢測DRG中NGF和TRPV1的表達(n=3);取心肌、DRG和脊髓,免疫組化法檢測NGF和TRPV1的表達(n=3)。結果1.ITMP介導的大鼠心肌保護作用:ITMP和IPC均可顯著減輕大鼠心臟的再灌注損傷,減少心肌梗死體積和心律失常發(fā)生率。在ITMP前鞘內予以μ受體阻斷劑CTOP能阻斷ITMP的心肌保護作用,提示ITMP通過激活中樞μ受體發(fā)揮心肌保護作用。2.ITMP對心肌缺血后大鼠DRG中TRPV1和μ受體共表達的影響ITMP和IPC均能顯著降低心肌缺血后DRG中TRPV1表達的升高,增加DRG中μ受體的表達,進而降低心肌缺血后DRG中TRPV1和μ受體的共表達。在ITMP前鞘內予以μ受體阻斷劑CTOP能阻斷ITMP對TRPV1及TRPV1和μ受體共表達的作用。3.ITMP對心肌缺血后大鼠DRG、脊髓背角和心肌中NGF表達的影響ITMP和IPC均能顯著降低心肌缺血后DRG、脊髓背角和心肌中NGF表達的升高,在ITMP前鞘內予以μ受體阻斷劑CTOP能阻斷ITMP對NGF表達的作用。4.ITMP對心肌缺血后大鼠DRG、脊髓背角和心肌中TRPV1表達的影響ITMP和IPC均能顯著降低心肌缺血后DRG、脊髓背角特別是Ⅰ、Ⅱ板層和心肌中TRPV1表達的升高,在ITMP前鞘內予以μ受體阻斷劑CTOP能阻斷ITMP對TRPV1表達的作用。結論心肌缺血后NGF表達的增加可能使TRPV1的表達升高,敏化TRPV1受體,增加傳入神經(jīng)元對傷害性刺激的敏感性,從而加重心肌損傷;ITMP可能通過激活中樞阿片受體,降低NGF及TRPV1的表達,繼而抑制NGF-TRPV1的敏化,減輕傷害性刺激反應,從而對抗心肌缺血再灌注損傷。
【關鍵詞】：鞘內嗎啡預處理 缺血再灌注損傷 神經(jīng)生長因子 瞬時受體電位香草酸亞型1
【學位授予單位】：安徽醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R54
【目錄】：

• 英文縮略詞表5-6
• 中文摘要6-9
• 英文摘要9-13
• 1 引言13-15
• 2 材料與方法15-26
• 2.1 實驗材料15-17
• 2.2 實驗方法17-26
• 3 結果26-37
• 3.1 ITMP 和 IPC 在大鼠心肌缺血再灌注損傷中的作用26-28
• 3.2 ITMP 對心肌缺血后大鼠 DRG 中 TRPV1 和 μ 受體共表達的影響28-30
• 3.3 ITMP 對大鼠心肌缺血后 NGF 表達的影響30-33
• 3.4 ITMP 對大鼠心肌缺血后 TRPV1 表達的影響33-37
• 4 討論37-42
• 4.1 大鼠鞘內置管模型37
• 4.2 大鼠心肌缺血再灌注損傷模型37-38
• 4.3 鞘內嗎啡預處理對缺血再灌注損傷后心肌的保護作用38-39
• 4.4 μ受體與TRPV1的相互作用對心肌缺血后傷害性刺激傳入的調控39-40
• 4.5 NGF-TRPV1的敏化在鞘內嗎啡預處理中的作用40-41
• 4.6 思考與展望41-42
• 5 結論42
• 6 參考文獻42-48
• 附錄48-49
• 致謝49-50
• 綜述50-56
• 參考文獻54-56

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本文編號：442066