本文關(guān)鍵詞：老年心臟能量代謝變化及調(diào)節(jié)機(jī)制與心力衰竭個(gè)體化治療及監(jiān)測(cè)，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目的:探討大鼠心臟能量代謝隨年齡增長(zhǎng)的變化及其相關(guān)調(diào)節(jié)機(jī)制。方法:選用2月齡和14月齡雄性SD大鼠分別作為低齡組和老齡組,并分別給予曲美他嗪、左卡尼汀、生理鹽水灌胃4周處理,共6個(gè)組別,分別記為YT(Young Trimetazine),YL(Young L-carnitine),YC(Young control);AT(Aging Trimetazine),AL(Aging L-carnitine),AC(Aging control)。實(shí)驗(yàn)?zāi)┢诶贸暀z測(cè)心臟收縮功能以及舒張功能;利用HPLC測(cè)定心尖組織ATP的含量;HE染色觀察心肌組織結(jié)構(gòu);利用透射電鏡觀察線粒體的超微結(jié)構(gòu)變化;用western blot檢測(cè)心肌GLUT-4和CPT-1的表達(dá);用生化方法檢測(cè)血清MDA、SOD、Glu、TG、TC、LDL-c、HDL-c、AST、ALT、ALP、BUN、Cr、LDH含量。結(jié)果:(1)超聲心動(dòng)圖:各組大鼠LVEF基本正常,與低齡對(duì)照組相比,老齡對(duì)照組LVEF略下降;與對(duì)照組相比,曲美他嗪能明顯提高EF%及FS%,而左卡尼汀組無明顯改善。低齡左卡尼汀組略優(yōu)于低齡曲美他嗪組;(2)HPLC檢測(cè)大鼠心尖組織ATP含量:老齡大鼠明顯低于低齡大鼠,應(yīng)用曲美他嗪及左卡尼汀均能提高老齡大鼠心肌ATP含量,且曲美他嗪優(yōu)于左卡尼汀。與對(duì)照組相比,低齡組大鼠用藥組心肌產(chǎn)能均降低;(3)心肌組織HE染色:老齡對(duì)照組:心肌細(xì)胞排列疏散、紊亂,可見斷裂、溶解,可見間質(zhì)增生,可見炎性細(xì)胞浸潤(rùn);曲美他嗪及左卡尼汀灌胃處理的大鼠心肌纖維斷裂、溶解減少,排列較老齡對(duì)照組更為整齊,間質(zhì)增生減少,炎性細(xì)胞浸潤(rùn)減少。低齡各組大鼠心肌纖維緊密、整齊排列,未見斷裂、溶解現(xiàn)象,未見炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。(4)心肌細(xì)胞線粒體超微結(jié)構(gòu):低齡對(duì)照組(YC):心肌線粒體排列整齊,形態(tài)呈圓形或卵圓形,整個(gè)線粒體腔充滿整齊、密集、均勻分布與排列的嵴。低齡曲美他嗪組(YT):線粒體基質(zhì)電子密度較同齡對(duì)照組降低,線粒體嵴分布不夠均勻、排列不夠整齊,且多為縱向嵴(即線粒體嵴與線粒體長(zhǎng)軸平行)。并且可見巨大線粒體,巨大線粒體內(nèi)可見局灶性空泡,嵴減少、呈堆積聚集狀態(tài)、分布不均勻。低齡左卡尼汀組(YL):線粒體形態(tài)呈圓形或卵圓形,大多數(shù)線粒體基質(zhì)電子密度與同齡對(duì)照組基本相同,排列整齊、緊密,線粒體嵴整齊、均勻、密集分布。少數(shù)線粒體出現(xiàn)線粒體內(nèi)局灶性空泡。老齡對(duì)照組(AC):心肌線粒體出現(xiàn)高度腫脹,變現(xiàn)為:體積變大、線粒體基質(zhì)電子密度降低、線粒體嵴長(zhǎng)度變短、位置移向周圍并且數(shù)量減少。線粒體嵴排列紊亂、分布不均勻,線粒體基質(zhì)內(nèi)可見多個(gè)局灶性空泡。線粒體整體形態(tài)可見圓形、近似方形及其他不規(guī)則形態(tài)。老齡曲美他嗪組(AT):線粒體體積較老齡對(duì)照組腫脹的線粒體體積明顯減小,大小基本與低齡對(duì)照組線粒體體積相近,但線粒體形態(tài)與正常低齡對(duì)照組不同,多呈現(xiàn)方形,排列整齊。線粒體嵴分布均勻、局灶性空泡變較老齡對(duì)照組明顯減少,線粒體基質(zhì)電子密度較老齡對(duì)照組明顯提高,但仍然低于正常低齡對(duì)照組。老齡左卡尼汀組(AL):巨大線粒體多見,形態(tài)呈現(xiàn)巨大卵圓形,線粒體嵴分布與排列較老齡對(duì)照組更加均勻、整齊,局灶性空泡變性較老齡對(duì)照組減少,線粒體基質(zhì)密度較老齡對(duì)照組提高。(5)Western blot檢測(cè)GLUT-4和CPT-1表達(dá)量:與低齡對(duì)照大鼠比較,老齡大鼠GLUT-4與CPT-1表達(dá)量均下降,GLUT-4/CPT-1比值增大。應(yīng)用曲美他嗪、左卡尼汀灌胃組的老齡大鼠GLUT-4、CPT-1表達(dá)量均有所升高,且老齡曲美他嗪組GLUT-4/CPT-1比值顯著增大,左卡尼汀組GLUT-4/CPT-1較老齡對(duì)照組無明顯變化。應(yīng)用曲美他嗪、左卡尼汀灌胃組的低齡小鼠GLUT-4、CPT-1表達(dá)量均有所下降。(6)與低齡對(duì)照組相比,老齡對(duì)照組血清MDA的含量明顯增加,SOD的活力可見代償性升高。曲美他嗪以及左卡尼汀都能夠提高SOD活力;各組大鼠血清心肝腎相關(guān)血清指標(biāo)無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論:隨著老齡化,心肌葡萄糖代謝和脂肪酸代謝都下降,雖然低齡大鼠心肌代謝底物以脂肪酸為主,但是老齡大鼠心肌代謝變成以葡萄糖代謝占主導(dǎo)地位,也就是說存在代謝底物的“胚胎型再演”現(xiàn)象。如果這種代償不能有效提高產(chǎn)能,那么就會(huì)導(dǎo)致過氧化物質(zhì)大量堆積、心臟ATP濃度下降,進(jìn)而出現(xiàn)線粒體結(jié)構(gòu)以及數(shù)量的變化,包括線粒體腫脹、嵴減少與稀疏、空泡變性等,心臟線粒體整體氧化能力則進(jìn)一步降低,并最終導(dǎo)致大鼠心臟收縮/舒張功能減退,甚至出現(xiàn)心肌組織結(jié)構(gòu)的損傷性變化。曲美他嗪和左卡尼汀均能通過調(diào)節(jié)心臟能量代謝底物來改善老齡大鼠心肌能量代謝、增強(qiáng)抗氧化能力、改善心功能、減輕組織結(jié)構(gòu)損傷,并且曲美他嗪明顯優(yōu)于左卡尼汀,考慮與曲美他嗪明顯優(yōu)化葡萄糖代謝從而更高效的利用氧有關(guān)。而應(yīng)用藥物干預(yù)正常低齡大鼠的心肌能量代謝,不僅無益,反而可能減少心肌產(chǎn)能、損傷線粒體結(jié)構(gòu),這進(jìn)一步提示我們?cè)趹?yīng)用能量代謝藥物治療時(shí)應(yīng)充分考慮年齡對(duì)于代謝的影響。背景:隨著我國(guó)進(jìn)入人口老齡化社會(huì),作為各種心臟疾病終末狀態(tài)的心力衰竭,其發(fā)病率及患病率逐年升高。目前,心力衰竭的診斷仍然以心臟超聲檢測(cè)LVEF作為“金標(biāo)準(zhǔn)”,同時(shí)指南還推薦應(yīng)用NT-pro BNP作為心力衰竭輔助診斷及病情監(jiān)測(cè)的血清學(xué)指標(biāo)。然而,在臨床醫(yī)療實(shí)踐中,單純應(yīng)用射血分?jǐn)?shù)以及氨末端腦鈉肽前體有時(shí)并不能很好的反映病情,這兩個(gè)“金標(biāo)準(zhǔn)”與病情并不完全呈一一對(duì)應(yīng)的關(guān)系。因此,臨床醫(yī)生希望能夠有更加完善的、更加準(zhǔn)確的心力衰竭病情評(píng)價(jià)系統(tǒng)來反映病情并指導(dǎo)臨床診療。我們認(rèn)為基于目前的研究成果,最適合組建心衰病情評(píng)價(jià)系統(tǒng)并且最有希望應(yīng)用于醫(yī)學(xué)的發(fā)展方向——精準(zhǔn)醫(yī)療的分子指標(biāo)就是血清學(xué)生物標(biāo)記物。首先,血清是人體最易獲得的檢測(cè)標(biāo)本,并且血清學(xué)生物標(biāo)記物檢測(cè)方法簡(jiǎn)單可靠,其次,不同的血清學(xué)生物標(biāo)記物由于代表了不同的病理生理學(xué)機(jī)制,從而使其聯(lián)合應(yīng)用全面評(píng)價(jià)心衰病情成為可能。磷酸肌酸、左西孟旦、重組人腦利鈉肽是近年逐漸應(yīng)用于心衰治療的3種新興藥物,以其良好的治療效果而被用于急性心衰以及進(jìn)入失代償期的慢性心衰。而對(duì)于這3種藥物的最佳適用人群目前并沒有明確的應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn),因此存在醫(yī)療資源的浪費(fèi)和藥物選擇的相對(duì)盲目性。我們推測(cè),由于這3種藥物具有各自不同的藥理作用機(jī)制,因此很可能存在與之一一對(duì)應(yīng)的生物標(biāo)記物,這樣就可以利用生物標(biāo)記物的變化更加有針對(duì)性選擇治療藥物、選擇適應(yīng)癥人群。目的:(1)利用多個(gè)不同病理生理機(jī)制的血清學(xué)生物標(biāo)記物組成一個(gè)心衰病情評(píng)價(jià)系統(tǒng),盡可能全面的評(píng)估心衰病情和監(jiān)測(cè)治療效果;(2)利用生物標(biāo)記物對(duì)心衰患者進(jìn)行亞群分類,尋找不同亞群的心衰患者更為適合的治療藥物,推動(dòng)個(gè)體化醫(yī)療及精準(zhǔn)醫(yī)療的實(shí)施,并最終有利于臨床診療資源的合理利用。方法:采取隨機(jī)分組、平行設(shè)計(jì)、標(biāo)準(zhǔn)陽性對(duì)照設(shè)置臨床試驗(yàn)。選擇LVEF≤0.40的處于失代償期的慢性心力衰竭住院患者160例,簽署臨床試驗(yàn)知情同意書后,根據(jù)住院號(hào)采用隨機(jī)數(shù)字表余數(shù)法隨機(jī)分配至4個(gè)組別,每組各有40例患者:1)對(duì)照組(Con):按照指南給予慢性心力衰竭基本藥物治療,包括利尿劑、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、醛固酮受體拮抗藥、正性肌力藥物等。2)磷酸肌酸組(PCr):基本藥物加用磷酸肌酸。3)左西孟旦組(Lev):基本藥物加用左西孟旦。4)重組人腦利鈉肽組(rh BNP):基本藥物加用重組人腦利鈉肽。分別在治療前和治療1周后監(jiān)測(cè)并記錄患者的生命體征、心力衰竭臨床表現(xiàn),利用心臟超聲測(cè)定射血分?jǐn)?shù)、利用酶聯(lián)免疫吸附法(Elisa)測(cè)定血清NT-pro BNP、Copeptin、ST-2、Galectin-3濃度。結(jié)果:共150例納入結(jié)果分析。1)臨床有效率:對(duì)照組62.5%(25/40),磷酸肌酸組84.2%(32/38),左西孟旦組89.2%(33/37),重組人腦利鈉肽組85.7%(30/35)(x2=10.744,P=0.013)。各試驗(yàn)組均優(yōu)于對(duì)照組(Fisher確切概率分別為P=0.042,0.008,0.035)。2)各組血清生物標(biāo)記物治療前后的變化:(1)治療前各組血清NT-pro BNP水平無顯著差異(P0.05),具有同質(zhì)性。治療后各組血清NT-pro BNP水平均明顯下降(Con組t=5.643,P0.001;PCr組t=7.633,P0.001;Lev組t=5.794,P0.001;rh BNP組t=8.820,P0.001)。與對(duì)照組相比,3個(gè)試驗(yàn)組NT-pro BNP的下降幅度更大(P值分別為0.041,0.029,0.011)。試驗(yàn)組組間比較尚不具備統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異(P0.05)。(2)治療前各組Copeptin水平無顯著差異(P0.05),具有同質(zhì)性。與治療前相比,各組治療后血清Copeptin水平下降(Con組t=5.044,P0.001;PCr組t=5.057,P=0.001;Lev組t=3.95,P=0.006;rh BNP組t=6.669,P=0.001)。與對(duì)照組相比,3個(gè)試驗(yàn)組的Copeptin水平下降幅度更大(P值分別為0.039,0.035,0.018),試驗(yàn)組組間比較尚不具備統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異(P0.05)。(3)治療前各組ST2水平無顯著差異(P0.05),具有同質(zhì)性。Con組、PCr組、Lev組治療后ST2較治療前明顯下降,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Con組t=3.741,P=0.004;PCr組t=4.137,P=0.003;Lev組t=6.04,P0.001)。rh BNP組治療前后血清ST2水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(rh BNP組t=0.549,P=0.5950.05)。Lev組明顯優(yōu)于Con組及rh BNP組(分別為P=0.045,P0.001),與PCr組比較尚未達(dá)到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.084),PC組與Con組相比尚不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.856),rh BNP組ST2降低明顯低于其他各組(P=0.015,=0.014,0.001)。(4)治療前各組血清Galectin-3水平無顯著差異(P0.05),具有同質(zhì)性。與治療前相比,Lev組治療后血清Galectin-3明顯下降(P0.05),其余各組治療前后Galectin-3水平無明顯差異。3)安全性觀察:觀察并記錄各組患者生命體征、出入量、電解質(zhì)、肝腎功能、以及室性心律失常、心源性休克、心肌梗死等心血管不良事件的發(fā)生情況:各組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為5%(2/40)、5.3%(2/38)、8.1%(3/37)、8.6%(3/35),組間比較無顯著差異(P0.05,注:需采用SAS軟件進(jìn)行R*C列聯(lián)表的Fisher確切概率法)。4)以上血清標(biāo)記物與NYHA心功能分級(jí)的關(guān)系:在心功能III、IV級(jí)比較,Galectin-3比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0370.05),而NT-pro BNP(P=0.49)、ST2(P=0.20)、Copeptin(P=0.13)在心功能III級(jí)與IV級(jí)比較差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。5)以上血清標(biāo)記物與射血分?jǐn)?shù)進(jìn)行雙變量Spearman相關(guān)性分析:ST2與射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.378,P=0.004);NT-pro BNP與射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.273,P=0.042)。而Copeptin(r=-0.149,P=0.272)、Galectin-3(r=-0.012,P=0.931)與與射血分?jǐn)?shù)沒有顯著的相關(guān)性。6)新指標(biāo)Galectin-3、ST2、Copeptin與經(jīng)典指標(biāo)NT-pro BNP進(jìn)行Spearman相關(guān)分析:ST2與NT-pro BNP呈正相關(guān)(r=0.326,P=0.003),而Galectin-3(r=0.042,P=0.706)、Copeptin(r=0.035,P=0.752)與NT-pro BNP無顯著相關(guān)性。7)以上各血清學(xué)標(biāo)記物與年齡、性別、原發(fā)病的類別分別進(jìn)行偏相關(guān)分析:NT-pro BNP年齡呈正相關(guān)(r=0.341,P0.05)與原發(fā)病類別、年齡無關(guān)(P0.05),Copeptin、Galectin-3、ST2與年齡、性別、原發(fā)病類別均無相關(guān)性(P0.05)。結(jié)論:1.聯(lián)合應(yīng)用NT-pro BNP、Copeptin、ST2、Galectin-3可以更加全面的評(píng)估心衰患者病情,其中Galectin-3可以作為輔助進(jìn)行心功能分級(jí)的指標(biāo)。NT-pro BNP、Copeptin、ST2可以即時(shí)監(jiān)測(cè)治療效果,新指標(biāo)中以ST2最佳,因其不受年齡、性別、原發(fā)病的影響,且與NT-pro BNP、LVEF均具有良好的相關(guān)性,并且可一定程度地區(qū)分并預(yù)測(cè)不同藥物對(duì)于遠(yuǎn)期心肌纖維化預(yù)后的影響。2.聯(lián)合檢測(cè)以上血清生物標(biāo)記物可以作為臨床治療用藥的參考指標(biāo):對(duì)于NT-pro BNP、Copeptin升高的心衰患者可以選用磷酸肌酸、左西孟旦、重組人腦利鈉肽進(jìn)行治療;對(duì)于合并有Galectin-3升高的心衰患者尤其適合使用左西孟旦治療;對(duì)于合并有ST2升高的心衰患者應(yīng)避免使用重組人腦利鈉肽,可以選用磷酸肌酸、左西孟旦。
【關(guān)鍵詞】：老齡化 心肌能量代謝 ATP 線粒體結(jié)構(gòu) 曲美他嗪 左卡尼汀 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子-4(GLUT-4) 肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶-1(CPT-1) 心力衰竭 磷酸肌酸 左西孟旦 重組人腦利鈉肽 氨末端腦鈉肽前體 和肽素 ST2蛋白 半乳糖凝集素-3
【學(xué)位授予單位】：濟(jì)南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R541.6
【目錄】：

• 第一部分 老年大鼠心臟能量代謝變化及調(diào)節(jié)機(jī)制8-40
• 摘要8-11
• ABSTRACT11-14
• 主要符號(hào)表14-16
• 前言16-18
• 材料18-19
• 1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物18
• 1.2 藥品與試劑18
• 1.3 實(shí)驗(yàn)儀器18-19
• 方法19-23
• 2.1 模型制備19
• 2.2 超聲心動(dòng)圖19
• 2.3 標(biāo)本采集與處理19-20
• 2.4 HPLC測(cè)定心尖組織ATP含量20-21
• 2.5 HE染色觀察心肌組織結(jié)構(gòu)21
• 2.6 電鏡觀察線粒體的超微結(jié)構(gòu)21
• 2.7 Western blot檢測(cè)心肌GLUT-4 和CPT-1 表達(dá)情況21-22
• 2.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析22-23
• 結(jié)果23-30
• 3.1 超聲心動(dòng)圖23
• 3.2 HPLC檢測(cè)心尖組織ATP含量23-24
• 3.3 HE染色觀察心肌組織形態(tài)24-25
• 3.4 心肌細(xì)胞線粒體超微結(jié)構(gòu)25-27
• 3.5 Western blot檢測(cè)心肌組織GLUT-4 和CPT-1 的表達(dá)27-28
• 3.6 大鼠血清MDA及SOD含量測(cè)定28
• 3.7 血糖、血脂、肝腎功能、心肌損傷血清學(xué)指標(biāo)28-30
• 討論30-37
• 4.1 心肌能量代謝概述30-32
• 4.2 大鼠心臟能量代謝的老齡變化32-34
• 4.3 改善老齡大鼠心臟能量代謝藥物的選擇34-36
• 4.4 低齡大鼠藥物干預(yù)結(jié)果的分析和解釋36-37
• 結(jié)論37-38
• 參考文獻(xiàn)38-40
• 第二部分 利用血NT-PROBNP、COPEPTIN、ST2、GALECTIN-3 水平綜合評(píng)判磷酸肌酸、左西孟旦、重組人腦利鈉肽對(duì)慢性心力衰竭的療效40-65
• 摘要40-43
• ABSTRACT43-46
• 主要符號(hào)表46-47
• 前言47-49
• 病例與材料49-51
• 1.1 研究對(duì)象49-50
• 1.2 儀器與試劑50-51
• 方法51-53
• 2.1 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)51
• 2.2 血液標(biāo)本采集51
• 2.3 療效指標(biāo)51-52
• 2.4 安全性指標(biāo)52
• 2.5 血清標(biāo)記物的測(cè)定方法52
• 2.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析52-53
• 結(jié)果53-57
• 3.1 基本資料53
• 3.2 兩組療效分析53-55
• 3.3 安全性分析55
• 3.4 上述標(biāo)記物與心功能分級(jí)的關(guān)系55-56
• 3.5 上述標(biāo)記物與射血分?jǐn)?shù)進(jìn)行Spearman相關(guān)性分析56
• 3.6 上述標(biāo)記物與年齡、性別、原發(fā)病類別分別進(jìn)行偏相關(guān)分析56
• 3.7 新指標(biāo)Galectin-3、ST2、Copeptin與經(jīng)典指標(biāo)NT-pro BNP進(jìn)行Spearman相關(guān)分析56-57
• 討論57-62
• 4.1 血清標(biāo)記物與心衰精準(zhǔn)醫(yī)療57-58
• 4.2 心力衰竭的血清標(biāo)記物58-60
• 4.3 心衰標(biāo)記物與3種藥物的選擇60-62
• 結(jié)論62-63
• 參考文獻(xiàn)63-65
• 附錄65-69
• 攻讀碩士學(xué)位期間發(fā)表的論文69-70
• 致謝70

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 陳長(zhǎng)仁;何發(fā)忠;周宏灝;張偉;;精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)研究與臨床轉(zhuǎn)化[J];中國(guó)藥理學(xué)通報(bào);2015年12期

2 趙曉宇;刁天喜;高云華;陳婷;康迪;王磊;;美國(guó)“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃”解讀與思考[J];軍事醫(yī)學(xué);2015年04期

3 李志明;陳麗;;半乳糖凝集素-3與心力衰竭的最新進(jìn)展[J];心血管病學(xué)進(jìn)展;2015年01期

4 李宏麗;王小艷;石卉;張瑞英;;心力衰竭新標(biāo)記物臨床研究進(jìn)展[J];心臟雜志;2014年04期

5 姜國(guó)良;于曉;徐愷;劉云;;腹腔和皮下注射D-半乳糖衰老大鼠模型分析[J];中國(guó)老年學(xué)雜志;2013年05期

6 蘇冠華;孫雨霏;盧永昕;;心力衰竭的能量代謝重構(gòu)及其治療[J];國(guó)際心血管病雜志;2012年02期

7 陳亞南;王嵐峰;;心力衰竭相關(guān)生物學(xué)標(biāo)記物的研究近況[J];中華老年心腦血管病雜志;2012年02期

8 李天德;;能量代謝治療與心力衰竭[J];心血管病防治知識(shí)(學(xué)術(shù)版);2011年06期

9 劉文成;孫偉;石新路;王志尊;宋書江;;慢性心力衰竭的循環(huán)生化標(biāo)記物研究進(jìn)展[J];河北醫(yī)藥;2010年23期

10 李文安;楊宇;;重組人腦利鈉肽治療心血管疾病研究進(jìn)展[J];心血管病學(xué)進(jìn)展;2010年04期

  本文關(guān)鍵詞：老年心臟能量代謝變化及調(diào)節(jié)機(jī)制與心力衰竭個(gè)體化治療及監(jiān)測(cè)，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：435876