發(fā)布時(shí)間：2017-06-01 10:12

  本文關(guān)鍵詞：動(dòng)脈內(nèi)膜樹突狀細(xì)胞變化在尿毒癥加速性動(dòng)脈粥樣硬化小鼠中作用，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：與普通人群相比,尿毒癥患者動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的心血管事件的發(fā)病率與死亡率顯著升高,成為尿毒癥患者的首位死因。尿毒癥加速性動(dòng)脈粥樣硬化病變形成的時(shí)間更短,病變更重,其機(jī)制尚不完全清楚。目前已有多項(xiàng)研究證實(shí)樹突狀細(xì)胞(Dendritic cells,DCs)在普通動(dòng)脈粥樣硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡加速性動(dòng)脈粥樣硬化、肺炎衣原體加速性動(dòng)脈粥樣硬化等疾病的病理生理改變中起到關(guān)鍵作用,那么其是否也參與了尿毒癥加速性動(dòng)脈粥樣硬化?尚未見(jiàn)相關(guān)研究,本文就此進(jìn)行了初步探討。目的:研究動(dòng)脈內(nèi)膜DCs變化在尿毒癥加速性動(dòng)脈粥樣硬化小鼠中作用。方法:分別取30只6周齡雄性Apo E-/-C57小鼠,按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為3組:羅格列酮治療組、尿毒癥組、動(dòng)脈硬化組,每組10只,飼以高脂飲食;另取10只6周齡雄性野生型C57小鼠,飼以普通飲食,為對(duì)照組。所有小鼠飼養(yǎng)普通飼料2周后開(kāi)始建模,ApoE-/-小鼠每天飼以高脂飲食(配方:普通飼料79.8%,豬油20%,膽固醇0.2%),促進(jìn)動(dòng)脈斑塊形成;C57小鼠飼以普通飲食。治療組及尿毒癥組行腎臟大部分損毀術(shù),即8周齡時(shí)行背部右后外側(cè)2cm切口進(jìn)行皮質(zhì)電灼術(shù),2周后,行左側(cè)腎臟切除,對(duì)照組及動(dòng)脈硬化組行假手術(shù)。術(shù)后6周,治療組予以羅格列酮20 mg/(kg·d)灌胃治療,其余兩組予以等量生理鹽水灌胃,共治療5周后干預(yù)治療結(jié)束。檢測(cè)BUN、TC、TG等生化指標(biāo),觀察造模是否成功;Western blot檢測(cè)主動(dòng)脈內(nèi)成熟DC數(shù)量;流式細(xì)胞技術(shù)檢測(cè)脾臟中成熟DCs數(shù)量;Elisa檢測(cè)外周血IL-12p70水平。結(jié)果:尿毒癥組與動(dòng)脈硬化組比較,BUN顯著升高,動(dòng)脈內(nèi)膜斑塊面積分?jǐn)?shù)增大(P0.05),動(dòng)脈內(nèi)膜中成熟DCs表達(dá)增多(P0.05),說(shuō)明尿毒癥組加速了動(dòng)脈粥樣硬化病程,造模成功。尿毒癥組較動(dòng)脈硬化組中成熟DCs增多,同時(shí)伴隨有更為嚴(yán)重的粥樣硬化斑塊形成(P0.05),目前大量研究已證實(shí)DCs在普通動(dòng)脈粥樣硬化中的重要作用,在疾病進(jìn)展過(guò)程中,其從外周淋巴組織遷移至動(dòng)脈管壁,加重動(dòng)脈病變,我們考慮在合并有尿毒癥導(dǎo)致的免疫紊亂中,更多的DCs遷移入動(dòng)脈內(nèi)膜中,增生活化,加重動(dòng)脈病變;脾臟中成熟DCs表達(dá)減少[CD11c:(3.06±0.07)%vs(5.04±0.13)%,CD83:(6.96±0.06)%vs(11.48±0.14)%,P0.05],IL-12p70分泌減少[(57.11±3.11 vs 116.00±8.72)ng/L,P0.05],說(shuō)明在尿毒癥情況下,外周淋巴器官中DCs的數(shù)量及活性均降低,這與眾所周知的尿毒癥相關(guān)性免疫缺陷狀態(tài)相一致;而在動(dòng)脈硬化的條件下,外周DCs則處于數(shù)量增多,明顯活化的狀態(tài),與目前公認(rèn)的動(dòng)脈粥樣硬化存在免疫激活相一致。PPARγ(Peroxisome proliferator activated receptorγ,過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ)是一種表達(dá)于DCs上的重要功能受體,其在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用,目前受到廣泛關(guān)注。在動(dòng)脈粥樣硬化中,激活該受體,可通過(guò)多種途徑抑制DCs最終起到抗AS的作用。因此我們?cè)O(shè)立PPARγ激動(dòng)劑羅格列酮治療組以便抑制DCs的成熟和活化,觀察DCs的功能狀態(tài)對(duì)尿毒癥加速性動(dòng)脈粥樣硬化的影響。我們發(fā)現(xiàn),羅格列酮治療組與尿毒癥組比較,動(dòng)脈內(nèi)膜斑塊面積分?jǐn)?shù)減少(P0.05),動(dòng)脈內(nèi)膜中成熟DCs數(shù)量減少(P0.05),脾臟中成熟DCs數(shù)量減少[CD11c:(1.22±0.02)%vs(3.06±0.07)%,CD83:(3.12±0.10)%vs(6.96±0.06)%,P0.05],IL-12p70分泌減少[(34.25±11.27 vs57.11±3.11)ng/L,P0.05],但血脂水平并無(wú)明顯差異;這就說(shuō)明PPARγ激動(dòng)劑羅格列酮改善尿毒癥加速性動(dòng)脈粥樣硬化的作用與其抑制DCs相關(guān),而血脂水平可能在尿毒癥加速性動(dòng)脈粥樣硬化中并不是主要的加速原因。羅格列酮治療組的動(dòng)脈內(nèi)膜中成熟DCs減少,說(shuō)明在尿毒癥加速性動(dòng)脈粥樣硬化小鼠中,動(dòng)脈內(nèi)膜增生程度與內(nèi)膜中成熟DCs數(shù)量成正相關(guān),進(jìn)一步說(shuō)明了DCs在局部的功能狀態(tài)在尿毒癥加速性動(dòng)脈粥樣硬化中的重要作用。羅格列酮治療組較尿毒癥組在動(dòng)脈斑塊及脾臟內(nèi)成熟DCs均減少(P0.05),說(shuō)明治療組通過(guò)抑制動(dòng)脈斑塊及脾臟內(nèi)成熟DCs,能減輕尿毒癥加速性動(dòng)脈粥樣硬化。結(jié)論:ApoE-/-小鼠尿毒癥加速性動(dòng)脈粥樣硬化的形成與動(dòng)脈內(nèi)膜中成熟DCs的數(shù)量及活性改變相關(guān),尿毒癥小鼠的動(dòng)脈內(nèi)膜中成熟DCs數(shù)量增多,加速了尿毒癥小鼠動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程,通過(guò)抑制DCs成熟可明顯減輕其動(dòng)脈病變。
【關(guān)鍵詞】：尿毒癥加速性動(dòng)脈粥樣硬化 ApoE~(-/-)小鼠 樹突狀細(xì)胞 過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ激動(dòng)劑
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R692.5;R54
【目錄】：

• 縮略語(yǔ)表4-5
• 英文摘要5-8
• 中文摘要8-10
• 1. 前言10-16
• 2. 材料與方法16-23
• 3. 實(shí)驗(yàn)結(jié)果23-26
• 4. 討論26-29
• 全文結(jié)論29-30
• 參考文獻(xiàn)30-35
• 文獻(xiàn)綜述 樹突狀細(xì)胞與動(dòng)脈粥樣硬化35-50
• 參考文獻(xiàn)43-50
• 攻讀學(xué)位期間的研究成果50-51
• 致謝51

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本文編號(hào)：412349