本文關(guān)鍵詞：慢性心力衰竭患者血漿中白細(xì)胞介素-27的變化及其意義的初探，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：慢性心力衰竭(Chronic heart failure, CHF)是一種常見(jiàn)的心血管疾病,是各種心臟結(jié)構(gòu)或功能性疾病導(dǎo)致的心室充盈及(或)射血能力受損而引起的一組綜合征,是各種心臟疾病的終末階段。近年來(lái),雖然風(fēng)濕性心臟病的發(fā)病率有所下降,但隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、人民生活水平的提高,冠心病、高血壓等疾病的發(fā)生率逐漸升高,并呈現(xiàn)加速趨勢(shì),導(dǎo)致慢性心力衰竭的發(fā)病率仍呈上升趨勢(shì),這嚴(yán)重降低了人們的生活質(zhì)量,同時(shí)也加劇了我國(guó)公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。據(jù)最新歐洲心力衰竭防治指南,發(fā)達(dá)國(guó)家成人心力衰竭發(fā)病率為1-2%,但在70歲以上人群中發(fā)病率超過(guò)10%；而在我國(guó)在過(guò)去的四十年中,心力衰竭導(dǎo)致的死亡增加了6倍。積極探索慢性心力衰竭的發(fā)病機(jī)制,早期干預(yù)、診治,降低其發(fā)病率和死亡率已經(jīng)成為世界衛(wèi)生領(lǐng)域急需解決的難題。 在1990年代以前,60-70%的慢性心力衰竭患者在診斷5年內(nèi)死亡,同時(shí)伴有經(jīng)常因心衰病情惡化而需住院治療,這導(dǎo)致了很多國(guó)家心衰住院的流行。慢性心力衰竭是一種進(jìn)展性的病變,一旦起始,即使沒(méi)出現(xiàn)新發(fā)的心肌損害,心力衰竭患者依然會(huì)通過(guò)心肌重構(gòu)等機(jī)制不斷發(fā)展而損害心功能。在初始的心肌發(fā)生損傷引起心功能下降后,交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)會(huì)反射性興奮性增高,同時(shí)多種內(nèi)源的神經(jīng)內(nèi)分泌激活；長(zhǎng)期慢性的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活會(huì)導(dǎo)致心肌重構(gòu)、心肌纖維化,從而加重心肌損傷和心功能減退,這反過(guò)來(lái)又會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致機(jī)能紊亂,進(jìn)一步激活神經(jīng)內(nèi)分泌等,從而形成惡性循環(huán)。因此,治療心衰的關(guān)鍵就是阻斷這種惡性循環(huán)。慢性心力衰竭的治療在20世紀(jì)90年代以來(lái)已有一個(gè)非常值得注意的變化就是從短期血流動(dòng)力學(xué)／藥理學(xué)措施轉(zhuǎn)為長(zhǎng)期的、修復(fù)性的策略。心衰的治療目標(biāo)不應(yīng)該僅僅是改善癥狀、提高生活質(zhì)量,更重要的是針對(duì)心肌重構(gòu)的機(jī)制,防止和延緩心肌重構(gòu)的發(fā)展,從而降低心衰的死亡率和住院率�；诖伺R床應(yīng)用p受體阻滯劑及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)等藥物治療慢性心力衰竭,慢性心力衰竭患者的生活質(zhì)量及預(yù)后都有了明顯的改善,但流行病學(xué)研究表明心力衰竭仍具有較高的發(fā)病率和死亡率,這表明心力衰竭仍有重要機(jī)制未被發(fā)現(xiàn)及未被目前臨床治療所糾正。近年來(lái),炎癥因子在CHF的發(fā)病機(jī)制中的作用已成為研究熱點(diǎn),隨著研究的深入,多種炎癥因子與CHF有密切的關(guān)系。有研究表明CHF患者血漿中IL-1, IL-6, IL-18,TNF-a及Fas ligand等炎癥因子明顯升高,同時(shí)升高的炎癥因子與心功能分級(jí)、左室心功及CHF不良預(yù)后有著密切的關(guān)系。在一些動(dòng)物模型同樣證實(shí)細(xì)胞因子等炎癥介質(zhì)在CHF的發(fā)病過(guò)程中起著重要作用。炎癥因子不僅可以通過(guò)直接作用于心肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞而引起心肌肥大和纖維化而影響心功能,還可作用于細(xì)胞內(nèi)鈣轉(zhuǎn)運(yùn)及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來(lái)?yè)p害心肌收縮功能。另外,炎癥因子還可通過(guò)一系列間接作用加劇CHF發(fā)展,如作用于骨髓造血細(xì)胞引起繼發(fā)性貧血等。但另一方面,基于上述研究對(duì)心衰患者進(jìn)行免疫治療結(jié)果令人沮喪,許多干預(yù)因?yàn)樾Ч幻黠@或并發(fā)癥太重而終止。這一方面是由于炎癥免疫系統(tǒng)的復(fù)雜性引起,另一方面是由于人們還沒(méi)有具體的認(rèn)識(shí)炎癥免疫在慢性心力衰竭中的作用。這有待各個(gè)國(guó)家相關(guān)領(lǐng)域的研究者做出更多的努力。目前,對(duì)促炎因子研究的較多,但對(duì)抗炎因子在CHF中的作用研究較少。 新發(fā)現(xiàn)的IL-27屬于IL-6/IL-12家族的一員,是一個(gè)由EB病毒誘導(dǎo)基因3(EB virus induce gene3,EBI3)、p28組成的異質(zhì)二聚體,主要是由樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等抗原提呈細(xì)胞產(chǎn)生,當(dāng)樹突狀細(xì)胞表面的Toll樣受體(TLRs)受到病原體相關(guān)分子模式(PAMP)刺激后會(huì)分泌IL-27。IL-27受體(IL-27R)是由WSX-1(亦被稱為T細(xì)胞細(xì)胞因子受體,TCCR)和糖蛋白130(glycoprotein130,gp130)形成的異質(zhì)二聚體。與產(chǎn)生IL-27的細(xì)胞相對(duì)局限不同,其受體廣泛分布于體內(nèi)的各種細(xì)胞,像原始T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)、單核細(xì)胞、肥大細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞、活化的B細(xì)胞、朗格漢斯細(xì)胞(Langerhan"cells)及樹突狀細(xì)胞等都有其受體的分布。白細(xì)胞介素27與其受體特異性結(jié)合后,通過(guò)gp130,在各種不同的細(xì)胞激活不同的JAK/STAT(janus kinase/signal transducer and activator oftranscription)通路,從而引起特異性的生物學(xué)反應(yīng),具有廣泛的促炎和抗炎的雙向調(diào)節(jié)作用。Hiroki Yoshida等研究發(fā)現(xiàn)相對(duì)于野生小鼠,WSX-1-/-小鼠的IFN-y產(chǎn)生明顯減弱,并且對(duì)利士曼原蟲更易感。另外,白細(xì)胞介素-27可促進(jìn)IL-1β, TNF-α, IL-18, IL-12,趨化因子及粘附因子等促炎因子的產(chǎn)生。這些結(jié)果表明IL-27具有促進(jìn)炎癥和免疫反應(yīng)的作用。而越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)IL-27同樣具有抑制炎癥和免疫反應(yīng)的作用。與野生小鼠相比,感染了克氏錐蟲的WSX-1-/-小鼠產(chǎn)生過(guò)多的IFN-γ,導(dǎo)致免疫反應(yīng)失控,并引起細(xì)胞因子介導(dǎo)的肝損傷。從感染了克氏椎體蟲的WSX-1-/-小鼠體內(nèi)分離的CD4+T淋巴細(xì)胞可分泌大量的各種促炎因子,如IL-6和TNF-α。在過(guò)敏性氣道高反應(yīng)模型中,WSX-1-/-小鼠同樣會(huì)分泌過(guò)量的細(xì)胞因子。體外研究也發(fā)現(xiàn)IL-27可以抑制T淋巴細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子。IL-27對(duì)炎癥免疫的雙向調(diào)節(jié)作用使得其在自身免疫性疾病、腫瘤及感染性疾病研究中的熱點(diǎn)。對(duì)于IL-27在椎體蟲、利士曼原蟲及結(jié)核分枝桿菌感染性疾病克羅恩病等自身免疫性疾病及腫瘤等疾病發(fā)病機(jī)制的作用正被逐漸的揭示,同時(shí)有研究表明IL-27在體內(nèi)發(fā)揮抗炎、免疫抑制、抗血管增生、抗腫瘤的作用,本實(shí)驗(yàn)組的前期研究也表明冠心病患者外周血IL-27水平升高,并提示與冠心病病情嚴(yán)重程度有關(guān)。但I(xiàn)L-27在慢性心力衰竭的發(fā)病機(jī)制的作用如何呢?本課題組擬通過(guò)對(duì)不同程度慢性心力衰竭患者及健康體檢者血漿中IL-27水平的比較來(lái)分析其與慢性心力衰竭有無(wú)相關(guān)性,并評(píng)價(jià)其與NT-proBNP、CRP及左室射血分?jǐn)?shù)的關(guān)系。 方法 選取南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院心血管內(nèi)科2012年7月至2012年9月住院治療的心力衰竭患者共64例作為研究對(duì)象。其中冠心病30例,高血壓性心臟病22例,風(fēng)濕性心臟病6例,擴(kuò)張性心肌病6例。按紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí),心功能Ⅱ級(jí)組24例,心功能Ⅲ級(jí)組19例,心功能Ⅳ級(jí)組21例�；加懈鞣N病原體感染、自身免疫性疾病、腫瘤、過(guò)敏、血液系統(tǒng)疾病、腦卒中、急性心肌梗死、嚴(yán)重的其他系統(tǒng)疾病及使用抗炎或免疫抑制劑的患者除外。選取同期在我院門診體檢者20名作為對(duì)照組,其中男性10名,女性10名。各組間年齡和性別均無(wú)顯著差異。對(duì)所有入選者均進(jìn)行臨床一般資料收集,并采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)所有入選者血漿IL-27含量。同時(shí)分別采用免疫比濁法和直接化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)hs-CRP和NT-proBNP。采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。 結(jié)果 一般臨床資料 各組在性別、年齡、血脂以及血糖水平等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。 血漿IL-27, hsCRP, NT-proBNP及LVEF水平 CHF組((0.284±0.186ng/ml)ng/ml)血漿IL-27水平明顯低于對(duì)照組((0.746±0.414)ng/ml),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；IL-27水平隨心功能NYHA分類級(jí)別增高而進(jìn)一步降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。兩兩比較結(jié)果顯示重度心力衰竭(心功能Ⅲ、Ⅳ級(jí))低于對(duì)照組(P0.05),但心功能Ⅱ級(jí)與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CHF組血漿hsCRP水平明顯高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；hsCRP水平隨心功能NYHA分類級(jí)別增高而進(jìn)一步升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。兩兩比較結(jié)果顯示重度心力衰竭(心功能Ⅲ、Ⅳ級(jí))高于對(duì)照組(P0.05)。CHF組和對(duì)照組血漿NT-proBNP及LVEF水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；心力衰竭組NT-proBNP水平較對(duì)照組明顯升高,不同心功能分級(jí)亞組之間隨著分級(jí)升高NT-proBNP水平升高,差異也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。心力衰竭組LVEF水平較對(duì)照組明顯降低,不同心功能分級(jí)亞組之間隨著分級(jí)升高LVEF水平降低,差異也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。 IL-27與hsCRP, NT-proBNP及LVEF水平相關(guān)性分析將64例患者IL-27與hsCRP水平進(jìn)行相關(guān)分析,分析顯示血漿IL-27水平與hsCRP呈負(fù)相關(guān)(r=-0.54,P0.05)。 將64例患者IL-27與NT-proBNP水平進(jìn)行相關(guān)分析,分析顯示血漿IL-27水平與NT-proBNP呈負(fù)相關(guān)(r=-0.47,P0.05)。將64例患者IL-27與LVEF水平進(jìn)行相關(guān)分析,分析顯示血漿IL-27水平與LVEF呈正相關(guān)(r=0.71,P0.05)。 結(jié)論 慢性心力衰竭患者外周血IL-27水平較對(duì)照組顯著降低,且IL-27水平與hsCRP, NT-proBNP負(fù)相關(guān),與LVEF水平正相關(guān)。提示IL-27與慢性心力衰竭病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)。
【關(guān)鍵詞】：心力衰竭 白細(xì)胞介素-27 炎癥 細(xì)胞因子
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R541.6
【目錄】：

• 摘要3-8
• ABSTRACT8-17
• 第一章 前言17-24
• 第二章 資料與方法24-29
• 2.1 研究對(duì)象24
• 2.2 實(shí)驗(yàn)儀器及試劑24-25
• 2.3 實(shí)驗(yàn)方法25-28
• 2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理28-29
• 第三章 結(jié)果29-32
• 3.1 一般臨床資料29
• 3.2 血漿IL-27,hsCRP,NT-proBNP及LVEF水平29-30
• 3.3 IL-27與hsCRP,NT-proBNP及LVEF水平相關(guān)性分析30-32
• 第四章 討論32-47
• 4.1 心力衰竭發(fā)病機(jī)制研究現(xiàn)狀32-34
• 4.2 細(xì)胞因子與心力衰竭的關(guān)系34-41
• 4.3 IL-27及其與心力衰竭關(guān)系的初探41-47
• 第五章 結(jié)論47-48
• 參考文獻(xiàn)48-53
• 綜述53-61
• 參考文獻(xiàn)58-61
• 附錄61-62
• 成果62-63
• 致謝63-65

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