本文關(guān)鍵詞：TGFBR2基因、miR518基因多態(tài)性與原發(fā)性高血壓的關(guān)聯(lián)研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：研究背景和目的 當(dāng)前，高血壓已經(jīng)成為危害人類健康的主要殺手，同時，血壓升高又是心腦血管疾病發(fā)生的首要獨立危險因素，控制血壓升高是預(yù)防心血管疾病的發(fā)生、促進人類健康的重要措施。因此，開展高血壓發(fā)病機制和防制措施的研究具有十分重要的意義。 血管重塑是高血壓血管病變的主要病理生理過程，轉(zhuǎn)化生長因子β1（Transforming growth factor-β1，TGF-β1）能調(diào)節(jié)細胞的增殖和分化、胚胎形成、傷口愈合和血管再生，是參與血管重塑的重要活性因子。研究TGF-β1通路基因在高血壓發(fā)病機制中的作用，進一步篩選TGF-β1通路基因及其轉(zhuǎn)錄調(diào)控微小RNA（miRNA）基因的遺傳變異對高血壓及血壓變化、藥物降壓效果的影響，將有助于進一步闡明高血壓這一復(fù)雜疾病的分子機制，并可為篩選敏感藥物提供候選靶點。 有動物研究證實，TGF-β1通路調(diào)節(jié)基因血管彈性纖維組件Emilin1基因和Fibrillin1基因與血管結(jié)構(gòu)重塑和血管硬化有關(guān)，我們先前的人群研究也證實Emilin1基因、Fibrillin1和TGF-β1受體1（TGFBR1）基因多態(tài)性與高血壓存在顯著關(guān)聯(lián)。因此，本研究繼續(xù)選擇了TGF-β1信號調(diào)控通路中TGF-β1受體2基因（TGFBR2）以及結(jié)合TGFBR2的microRNA的編碼基因miR518與高血壓的關(guān)系。研究采用以人群為基礎(chǔ)的病例對照研究方法，應(yīng)用標(biāo)簽位點（tagSNP）選擇和生物學(xué)功能預(yù)測分析相結(jié)合的方法，從覆蓋功能候選基因區(qū)域的人類遺傳變異的重要標(biāo)志——單核苷酸多態(tài)性（Single nucleotide polymorphism，SNP）中選擇有代表性位點，通過關(guān)聯(lián)分析篩選高血壓易感SNPs，研究結(jié)果將為揭示中國人原發(fā)性高血壓發(fā)病機制及其特點提供新的線索。 研究對象與方法 調(diào)查對象來自江蘇省宜興市官林和徐舍兩個鄉(xiāng)鎮(zhèn)高血壓流行病學(xué)整群抽樣調(diào)查對象。根據(jù)《中國高血壓防治指南》（2005版）的血壓測量要求，對血壓三次測量結(jié)果顯示收縮壓（Systolic blood pressure，SBP）≥140和/或舒張壓（Diastolicblood pressure，DBP）≥90mmHg，或自我報告高血壓史并服藥或采取其他方式干預(yù)者，并排除了有繼發(fā)性高血壓史者，確定為高血壓病例，共2012例。對照共計2210例，SBP140且DBP90mmHg，與病例來自同地區(qū)，按性別與年齡組（5歲-）進行匹配，同時排除報告有嚴(yán)重心、肺、腦、腎疾患及腫瘤者疾病史者。 采用基于連鎖不平衡分析的tagSNP選擇和生物信息學(xué)的功能預(yù)測分析相結(jié)合的策略，將覆蓋TGFBR2基因及其上游5kb及下游2kb序列納入分析，最小等位基因頻率（minor allele frequency，MAF）0.05；分析有潛在生物學(xué)功能的SNP優(yōu)先（強行）納入，按r20.8篩選tagSNPs，本研究中共選擇TGFBR2基因7個tagSNPs進行關(guān)聯(lián)分析，同時，篩選與TGFBR2基因結(jié)合的miRNA的編碼基因上的變異位點，最終選入miR518基因上MAF0.05的SNP rs7256241位點進行分析。 研究結(jié)果 單位點基因型分析結(jié)果顯示TGFBR2基因及miR518基因多態(tài)性與高血壓的關(guān)聯(lián)均無統(tǒng)計學(xué)意義，Logistic回歸分析調(diào)整混雜因素年齡、性別、體重指數(shù)（Bodymass index，BMI）、血糖（Glucose GLU）、甘油三酯（Triglycerides TG）、膽固醇（Total cholesterol TC）、高密度脂蛋白（High-density lipoprotein cholesterolHDL-C）和低密度脂蛋白（Low-density lipoprotein cholesterol LDL-C）、吸煙和飲酒后關(guān)聯(lián)也無統(tǒng)計學(xué)意義。 進一步分層分析結(jié)果顯示，在飲酒人群中，調(diào)整混雜因素后，rs9850060與高血壓有統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)，相加模型和顯性模型的OR（比值比dds ratio，OR）（95%CI）（可信區(qū)間Confidence interval，CI）分別為0.779（0.615-0.987）和0.739（0.558-0.980）；在男性人群中，rs3773661與高血壓存在統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)，攜帶CC等位基因能夠降低男性患高血壓的風(fēng)險，相加模型和顯性模型的OR（95%CI）分別為0.844（0.726-0.981）和0.807（0.664-0.980）；在小于55歲年齡組人群中，隱性模型顯示rs11709624與高血壓存在統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)，OR（95%CI）為0.673（0.462-0.981）；而在非吸煙人群中，rs1155705顯示攜帶AA等位基因能夠降低高血壓的患病風(fēng)險，相加模型OR（95%CI）為0.896（0.803-1.000）；但上述關(guān)聯(lián)經(jīng)Bonferroni校正后無統(tǒng)計學(xué)意義。 TGFBR2基因和miR518基因的多位點遺傳危險評分（GRS）分析結(jié)果顯示，與GRS≤P25相比，GRSP75的人群高血壓的患病風(fēng)險顯著降低，OR（95%CI）為0.78（0.657-0.927），P值為4.67×10-3，經(jīng)Bonferroni校正后關(guān)聯(lián)仍有統(tǒng)計學(xué)意義（P×10=0.047）。進一步分析GRS和血壓水平的關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示未用藥高血壓對象SBP水平與GRS呈線性相關(guān)，偏回歸系數(shù)β為0.248，P值為0.018，調(diào)整混雜因素后，偏回歸系數(shù)β為0.212，P值為0.038。 數(shù)量性狀分析結(jié)果顯示，在對照組中miR518基因rs7256241位點的變異與DBP水平有關(guān)，調(diào)整混雜因素后P值為0.002，同時該結(jié)果在兒童青少年人群中得到進一步驗證。 服用復(fù)方利血平的女性高血壓病人中，rs3773661與SBP呈線性正相關(guān)，攜帶rs3773661CC基因型的病人SBP顯著高于GC和GG基因型，調(diào)整混雜因素后仍有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.004）；rs7256241不同基因型之間DBP差異有統(tǒng)計學(xué)意義，校正混雜因素后P值為0.001。 服用珍菊降壓片的高血壓病人中，rs749794與SBP和DBP水平均呈線性負(fù)相關(guān)，攜帶TT等位基因的病人SBP和DBP水平均低于CT和CC等位基因，調(diào)整混雜因素后P值分別為0.004和0.048；在男性病人，rs1155705和rs11709624與SBP水平呈線性負(fù)相關(guān)，攜帶AA基因型和CC基因型的病人SBP水平均分別低于GA和GG基因型和GC和GG基因型，調(diào)整混雜因素后P值分別為0.007和0.042；rs1036096與SBP呈線性正相關(guān)，攜帶TT基因型的病人SBP高于CT和CC基因型，調(diào)整混雜因素后P值為0.027；rs7256241不同基因型之間SBP差異有統(tǒng)計學(xué)意義，校正混雜因素后P值為0.044。 服用降壓片的男性高血壓病人中，rs11709624與SBP呈正相關(guān)，攜帶CC基因型病人高于GC和GG基因型,調(diào)整混雜因素后P值為0.007；rs7256241與DBP呈線性負(fù)相關(guān)，攜帶GG基因型病人DBP明顯低于攜帶TT和TG基因型，調(diào)整混雜因素后P值為0.035；rs1155705與DBP呈線性正相關(guān)，攜帶AA基因型病人DBP明顯高于攜帶GG和GA基因型者，調(diào)整混雜因素后P值為0.031。 病例組與對照組血清TGF-β1比較結(jié)果顯示病例組sTGF-β1水平顯著高于對照組（P=0.008），調(diào)整年齡和性別后P值為0.007。對照組中rs7256241不同基因型之間sTGF-β1水平呈線性負(fù)相關(guān)，，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.046）。 結(jié)論 本研究結(jié)果表明TGFBR2基因rs9850060、rs3773661、rs11709624和rs1155705與高血壓有關(guān)聯(lián)并受年齡、性別、吸煙及飲酒狀態(tài)的影響。TGFBR2和miR518基因10個位點GRSP75組較≤P25組能降低高血壓的患病風(fēng)險，未用藥治療的高血壓病人SBP水平與GRS呈線性相關(guān)。miR518基因rs7256241與對照組sTGF-β1水平、成人及兒童青少年DBP存在顯著關(guān)聯(lián)。另外，還發(fā)現(xiàn)TGFBR2基因與miR518基因可能影響利血平、珍菊降壓片和降壓片的降壓效果。
【關(guān)鍵詞】：原發(fā)性高血壓 TGFBR2基因 miR518基因 血壓 降壓效果
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R544.11
【目錄】：

• 中文摘要5-9
• 英文摘要9-13
• 前言13-16
• 研究對象與方法16-23
• 結(jié)果23-38
• 討論38-41
• 小結(jié)41
• 參考文獻41-47
• 綜述47-59
• 參考文獻53-59
• 附錄 159-60
• 附錄 260-61
• 附錄 361-63
• 致謝63

【共引文獻】

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9 紀(jì)t煼

本文編號：335522