DPP-4i/GLP-1對實驗性肺動脈高壓的作用及其機制研究
發(fā)布時間：2021-08-11 12:38
二肽激酶4（Dipeptidyl peptidase IV,DPP-4）,別名T細(xì)胞表面抗原CD26,在機體血糖調(diào)控中扮演重要角色,抑制DPP-4（DPP-4 inhibition,DPP-4i）活性可在體循環(huán)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮多種保護(hù)作用,包括改善左心功能、抑制心血管重塑、降低損傷后新生內(nèi)膜形成、增強內(nèi)皮依賴性血管舒張、以及降低體循環(huán)壓。胰高血糖素樣肽1（Glucagon-like peptide-1,GLP-1）是一種胰源性激素能被DPP-4能剪切,從而失活。GLP-1除在調(diào)控機體胰島素/血糖水平過程中具有重要作用,同樣被證實參與調(diào)節(jié)心血管功能/組織重塑,包括改善血管內(nèi)皮功能、降低血管平滑肌細(xì)胞增殖、抑制心肌細(xì)胞凋亡、減輕心血管系統(tǒng)驗證反應(yīng)、舒張血管降低體循環(huán)壓。在內(nèi)分泌功能障礙中,GLP-1主要介導(dǎo)了DPP-4i的調(diào)控血糖生物功能,在心血管系統(tǒng)疾病中,GLP-1同樣被作為介導(dǎo)DPP-4i心血管活性的重要分子。然而,DPP-4i對肺動脈高壓（pulmonary hypertension,PH）的改善作用及其相關(guān)機制至今尚未闡明;GLP-1是否介導(dǎo)DPP-4i對PH肺血管重塑的作用需進(jìn)一...
【文章來源】：南京醫(yī)科大學(xué)江蘇省
【文章頁數(shù)】：111 頁
【學(xué)位級別】：博士
【部分圖文】：
DPP-4（二肽激酶4）在大鼠及人肺組織分布特征
圖 3.DPP-4 抑制劑（西格列汀，SG）對野百合堿誘導(dǎo)的肺動脈高壓（MCT-PH）大鼠右心室收縮壓（RVSP）的作用。（A）DPP-4 抑制劑能濃度依賴性抑制 MCT 誘導(dǎo)的 RVSP升高；（B）DPP-4 抑制劑能改善 MCT-PH 大鼠體重；（C）DPP-4 抑制劑能濃度依賴性降低 MCT-PH 大鼠外周血 DPP-4 含量。結(jié)果以 mean ±s.e.m 形式呈現(xiàn)。(n = 6-8)。*P <0.05 v.s. control; **P < 0.01 v.s. control;#P < 0.05 v.s. MCT;##P < 0.01 v.s. MCT。DPP-4 抑制劑對 MCT-PH 大鼠肺血管內(nèi)皮細(xì)胞間充質(zhì)化（EndMT）的作用近五年，EndMT 被證實是 PH 患者肺組織血管重塑的一個新的重要病理結(jié)構(gòu)改變，表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物（例如 CD31）表達(dá)下降，同時表達(dá)間充質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物（例如 α-SMA）且逐漸升高。本實驗借助 CD31（紅色）和 α-SMA（綠色）免疫組織熒光雙標(biāo)實驗標(biāo)記 CD31 & α-SMA 雙陽性（黃色）細(xì)胞（即發(fā)生間充質(zhì)化內(nèi)皮細(xì)胞），結(jié)果顯示：MCT 組大鼠肺血管內(nèi)膜區(qū)域發(fā)現(xiàn)少許發(fā)生 EndMT 的內(nèi)皮細(xì)胞（圖 4，白色箭頭），而對照組、不同濃度給藥組肺組織內(nèi) EndMT 現(xiàn)象相對少見，考慮到目前尚未有公認(rèn)的通過免疫熒光方法分析評估 EndMT 的算法，本實驗未對免疫熒光結(jié)果半定量分析。
DPP-4 抑制劑對 MCT-PH 大鼠肺組織內(nèi) EndMT 標(biāo)志物表達(dá)的作用為了能定量分析 DPP-4 抑制劑對 MCT-PH 肺血管 EndMT 的影響，我們提取了不同組別大鼠肺組織總蛋白來檢測內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物和間充質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)，以便間接反映 EndMT 水平。研究結(jié)果顯示，MCT 處理 28 天后，肺組織內(nèi)間充質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物 α-SMA 蛋白表達(dá)顯著升高，而內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物 vWF 蛋白顯著下降，在給予不同濃度西格列汀干預(yù)后，上述改變得到有效抑制。其中，α-SMA在給藥組（40 mg/kg 和 80 mg/kg）時與 MCT 組間的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，vWF在給藥組（80 mg/kg）時與 MCT 組間的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（圖 5A）。為了進(jìn)一步驗證上述結(jié)果，我們提取了不同組別大鼠肺組織總 mRNA。RT-qPCR 檢測結(jié)果顯示，間充質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物 vimentin 和 fibronectin 在 MCT 組顯著升高，在給予不同濃度西格列�。�20 mg/kg、40 mg/kg、80 mg/kg）干預(yù)后顯著下降，且與MCT 組間的差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（圖 5B）。
本文編號：3336174
【文章來源】：南京醫(yī)科大學(xué)江蘇省
【文章頁數(shù)】：111 頁
【學(xué)位級別】：博士
【部分圖文】：
DPP-4（二肽激酶4）在大鼠及人肺組織分布特征
圖 3.DPP-4 抑制劑（西格列汀，SG）對野百合堿誘導(dǎo)的肺動脈高壓（MCT-PH）大鼠右心室收縮壓（RVSP）的作用。（A）DPP-4 抑制劑能濃度依賴性抑制 MCT 誘導(dǎo)的 RVSP升高；（B）DPP-4 抑制劑能改善 MCT-PH 大鼠體重；（C）DPP-4 抑制劑能濃度依賴性降低 MCT-PH 大鼠外周血 DPP-4 含量。結(jié)果以 mean ±s.e.m 形式呈現(xiàn)。(n = 6-8)。*P <0.05 v.s. control; **P < 0.01 v.s. control;#P < 0.05 v.s. MCT;##P < 0.01 v.s. MCT。DPP-4 抑制劑對 MCT-PH 大鼠肺血管內(nèi)皮細(xì)胞間充質(zhì)化（EndMT）的作用近五年，EndMT 被證實是 PH 患者肺組織血管重塑的一個新的重要病理結(jié)構(gòu)改變，表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物（例如 CD31）表達(dá)下降，同時表達(dá)間充質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物（例如 α-SMA）且逐漸升高。本實驗借助 CD31（紅色）和 α-SMA（綠色）免疫組織熒光雙標(biāo)實驗標(biāo)記 CD31 & α-SMA 雙陽性（黃色）細(xì)胞（即發(fā)生間充質(zhì)化內(nèi)皮細(xì)胞），結(jié)果顯示：MCT 組大鼠肺血管內(nèi)膜區(qū)域發(fā)現(xiàn)少許發(fā)生 EndMT 的內(nèi)皮細(xì)胞（圖 4，白色箭頭），而對照組、不同濃度給藥組肺組織內(nèi) EndMT 現(xiàn)象相對少見，考慮到目前尚未有公認(rèn)的通過免疫熒光方法分析評估 EndMT 的算法，本實驗未對免疫熒光結(jié)果半定量分析。
DPP-4 抑制劑對 MCT-PH 大鼠肺組織內(nèi) EndMT 標(biāo)志物表達(dá)的作用為了能定量分析 DPP-4 抑制劑對 MCT-PH 肺血管 EndMT 的影響，我們提取了不同組別大鼠肺組織總蛋白來檢測內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物和間充質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)，以便間接反映 EndMT 水平。研究結(jié)果顯示，MCT 處理 28 天后，肺組織內(nèi)間充質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物 α-SMA 蛋白表達(dá)顯著升高，而內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物 vWF 蛋白顯著下降，在給予不同濃度西格列汀干預(yù)后，上述改變得到有效抑制。其中，α-SMA在給藥組（40 mg/kg 和 80 mg/kg）時與 MCT 組間的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，vWF在給藥組（80 mg/kg）時與 MCT 組間的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（圖 5A）。為了進(jìn)一步驗證上述結(jié)果，我們提取了不同組別大鼠肺組織總 mRNA。RT-qPCR 檢測結(jié)果顯示，間充質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物 vimentin 和 fibronectin 在 MCT 組顯著升高，在給予不同濃度西格列�。�20 mg/kg、40 mg/kg、80 mg/kg）干預(yù)后顯著下降，且與MCT 組間的差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（圖 5B）。
本文編號：3336174
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